El dominio Kazal es un dominio proteico conservado evolutivamente que suele ser indicativo de inhibidores de la serina proteasa . Sin embargo, también se observan dominios similares a Kazal en la parte extracelular de las agrinas , que no se sabe que sean inhibidores de la proteasa.
En los animales, los inhibidores de la serina proteasa que actúan a través de su dominio Kazal se agrupan bajo la familia de inhibidores MEROPS I1, clan IA. [1] [2]
Los dominios Kazal suelen aparecer en formaciones en tándem. Pequeño pliegue alfa+beta que contiene tres enlaces disulfuro . La alineación también incluye un dominio único de transportadores de la familia OATP/PGT P46721 .
Los inhibidores de proteinasas peptídicas se pueden encontrar como proteínas de dominio único o como dominios individuales o múltiples dentro de las proteínas; estos se conocen como inhibidores simples o compuestos, respectivamente. En muchos casos se sintetizan como parte de una proteína precursora más grande , ya sea como un prepropéptido o como un dominio N-terminal asociado con una peptidasa inactiva o zimógeno . Este dominio evita el acceso del sustrato al sitio activo . La eliminación del dominio inhibidor N-terminal ya sea por interacción con una segunda peptidasa o por escisión autocatalítica activa el zimógeno. Otros inhibidores interactúan directamente con las proteinasas utilizando un simple mecanismo de cerradura y llave no covalente; mientras que otros utilizan un mecanismo de captura basado en cambios conformacionales que depende de sus propiedades estructurales y termodinámicas .
Esta familia de inhibidores de Kazal pertenece a la familia I1 de inhibidores de MEROPS, clan IA. Inhiben las serina peptidasas de la familia S1 (INTERPRO). [3] Los miembros son principalmente metazoos, pero incluye excepciones en los alveolata (apicomplexa), stramenopiles, plantas superiores y bacterias .
Los inhibidores de Kazal, que inhiben varias proteasas de serina (como la tripsina y la elastasa), pertenecen a una familia de proteínas que incluye el inhibidor de tripsina secretora pancreática ; el ovomucoide aviar; el inhibidor de acrosina; y el inhibidor de elastasa. Estas proteínas contienen entre 1 y 7 repeticiones de inhibidores de tipo Kazal . [4] [5]
La estructura de la repetición Kazal incluye una gran cantidad de cadena extendida, 2 hélices alfa cortas y una lámina beta antiparalela de 3 cadenas . [4] El inhibidor hace 11 contactos con su sustrato enzimático : inusualmente, 8 de estos residuos importantes son hipervariables. [5] La alteración de los residuos de contacto enzimático, y especialmente la del enlace del sitio activo, afecta la fuerza de inhibición y la especificidad del inhibidor para serina proteasas particulares . [5] [6] La presencia de este dominio Pfam suele ser indicativa de inhibidores de serina proteasas , sin embargo, también se observan dominios similares a Kazal en la parte extracelular de agrinas que no se sabe que sean inhibidores de proteinasas.
Proteínas humanas con dominios Kazal 1:
Este dominio suele ser indicativo de inhibidores de serina proteasa que pertenecen a las familias de inhibidores de Merops : I1, I2, I17 e I31. Sin embargo, también se observan dominios similares a kazal en la parte extracelular de las agrinas, que no se sabe que sean inhibidores de proteasas . Los dominios Kazal a menudo se presentan en formaciones en tándem y tienen una hélice alfa central, una hoja beta antiparalela corta de dos cadenas y varios enlaces disulfuro . [7] [8] [9] El segmento amino terminal de este dominio se une al sitio activo de sus proteasas diana, inhibiendo así su función.
Proteínas humanas con dominios Kazal 2: