La duplicación de Xp11.2 es una variación genómica marcada por la duplicación de una región del cromosoma X en el brazo corto p en la posición 11.2, definida por el cariotipo estándar ( banda G ). Esta región propensa a la reorganización y rica en genes se puede dividir en tres loci: Xp11.21, Xp11.22 y Xp11.23. La duplicación podría involucrar cualquier combinación de estos tres loci. Si bien la longitud de la duplicación puede variar de 0,5 Mb a 55 Mb, la mayoría de las duplicaciones miden alrededor de 4,5 Mb y generalmente ocurren en la región de 11.22-11.23. [1] La mayoría de las mujeres afectadas muestran una activación preferencial del cromosoma X duplicado. [2] Las características de los individuos afectados varían significativamente, incluso entre miembros de la misma familia. La duplicación Xp11.2 puede ser "silenciosa" (no presenta síntomas obvios en los portadores), lo que se sabe por los padres asintomáticos de niños afectados que portan la duplicación. [3] [4] Los síntomas comunes incluyen discapacidades intelectuales , retraso en el habla y dificultades de aprendizaje, mientras que en casos raros, los niños tienen convulsiones y un patrón de ondas cerebrales reconocible cuando se evalúa mediante EEG ( electroencefalografía ).
La información sobre los síntomas y características clínicas se ha obtenido de la base de datos Human Phenotype Ontology [5] y de la base de datos Unique [1] . No es necesario que todos los individuos afectados presenten todos los síntomas. Algunas de las características más destacadas son:
Se cree que al menos un 3% de las personas que necesitan apoyo para su aprendizaje son portadoras de la duplicación. [3] Se observa que los miembros afectados de la misma familia con la misma microduplicación Xp11.2 generalmente tienen perfiles de aprendizaje similares. Los niños con pequeñas duplicaciones de 0,5 a 1,3 Mb parecen tener una dificultad de aprendizaje leve, mientras que otros con la duplicación típica de alrededor de 4,5 Mb generalmente tienen una discapacidad de aprendizaje limítrofe, leve o moderada. Un caso extremo con una duplicación muy grande de 55 Mb ha demostrado tener una discapacidad intelectual grave. [3] [6]
El habla es una afección muy común y suele ser el primer síntoma. Tanto el habla como la comprensión parecen verse afectadas en distintos grados. El tono muscular facial bajo es la causa de la dificultad para emitir ciertos sonidos del habla. También se observa voz nasal o ronca. Se sabe que los bebés no pueden succionar del pecho durante su infancia debido a la debilidad de los músculos faciales.
La pubertad precoz se presenta en el 80% de los niños o adultos afectados; las niñas comienzan sus ciclos menstruales a los 9 años y los niños muestran signos de pubertad a los 8,5 años. Un niño de Unique había completado la pubertad a los 13 años. [1]
Los niños afectados tienen tendencia al sobrepeso, lo que podría indicar problemas metabólicos.
Las anomalías de las extremidades inferiores o de los pies son comunes en personas con una duplicación Xp11.2 y afectan a alrededor del 71 % de los casos. Las características incluyen pie plano , pie arqueado ( pie cavo ), pie zambo (talipes), pie estrecho, dedos de los pies o de las manos palmeados o unidos ( sindactilia ), clinodactilia del quinto dedo, hipoplasia del quinto dedo y dedos afilados. [3] [7]
Se ha observado un patrón típico de actividad eléctrica en el cerebro de los niños afectados, descrito como " convulsiones subclínicas ". En la infancia existe un patrón electroencefalográfico peculiar caracterizado por picos de tipo rolándico y/o pico-onda continuos durante el sueño lento (CSWS), también llamado pico focal centrotemporal. [3]
Las características inusuales comunes incluyen un surco corto o plano entre la nariz y el labio superior ( filtrum ), un puente nasal grande, alto o profundo, cejas pobladas y/o unicejas ( sinofris ) y labios finos. [1] [3] [5]
Giorda et al. (2009) utilizaron la hibridación genómica comparativa basada en matrices (aCGH) para examinar a 2400 personas con retraso mental aislado o sindrómico en busca de variación en el número de copias y identificaron a 8 (0,33 %) personas no relacionadas, 2 hombres y 6 mujeres, con una microduplicación en el cromosoma Xp11.23-p11.22. La reorganización era familiar en 3 pacientes. Una paciente femenina compartía una duplicación de 4,5 Mb con su madre y hermana afectadas, y un paciente masculino no relacionado compartía una duplicación de 4,5 Mb con su madre y hermana afectadas. Un tercer hombre no relacionado heredó una duplicación más pequeña de 0,8 Mb de su madre no afectada. Tres individuos adicionales tenían duplicaciones de novo de 4,5 Mb, y 2 más tenían duplicaciones de novo parcialmente superpuestas de 6,0 y 9,2 Mb. En todos los casos de novo de mujeres se demostró el origen paterno de la duplicación . Seis mujeres afectadas presentaron una inactivación selectiva del cromosoma X normal, mientras que 3 presentaron una inactivación aleatoria del cromosoma X. Se pudieron identificar puntos de ruptura en 8 individuos. La duplicación recurrente estuvo flanqueada distalmente por una duplicación segmentaria (D-REP a 47,8-48,2 Mb) que contenía un grupo de genes y pseudogenes del punto de ruptura X del sarcoma sinovial (SSX) y proximalmente por una repetición compleja (P-REP a 52,1-53,1 Mb) rica en genes SSX, antígeno de melanoma y antígeno X (XAGE). El análisis de la secuencia de las uniones demostró que las duplicaciones recurrentes de 4,5 Mb estaban mediadas por recombinación homóloga no alélica (NAHR) o recombinación mediada por Alu. La mayoría de estas recombinaciones ocurrieron entre duplicaciones segmentarias complejas flanqueantes. [3] La región de duplicación y la variación del número de copias se pueden confirmar además mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y PCR .
La duplicación en Xp11.2, especialmente la región Xp11.22-11.23, es sindrómica y está implicada en el retraso mental ligado al cromosoma X. [8] [4] La duplicación cromosómica puede ser de novo o familiar. Los portadores familiares de una duplicación pequeña (<1 Mb) muestran una herencia recesiva ligada al cromosoma X. Todos los demás individuos afectados con una duplicación mayor presentan una expresión dominante y fenotipos clínicos comparables independientemente del sexo, el tamaño de la duplicación y el patrón de inactivación del cromosoma X. [3]
Xp11.22 comprende aproximadamente 5 Mb de ADN (chrX:49,800,001–54,800,000, hg19). Se han descrito varias deleciones y duplicaciones patógenas que involucran a Xp11.22 en individuos con retraso del desarrollo, discapacidad intelectual y/o autismo. [9] Estos fenotipos se han atribuido a cambios en el número de copias de varios genes, incluidos HUWE1 , KDM5C , IQSEC2 , TSPYL2 , SHROOM4, PHF8 y FAM120C . [10] [11]
La proteína 1 que contiene el dominio HECT, UBA y WWE ( HUWE1 ) es una ligasa de ubiquitina de la familia HECT ubicada en el cromosoma X en Xp11.22 con vínculos genéticos crecientes con el cáncer [12] y la discapacidad intelectual. [13] La expresión del gen HUWE1 se encuentra en varios tejidos de ratón, incluidos la corteza, el hipocampo, la lengua, los ojos, los riñones, el hígado, la glándula suprarrenal y los fibroblastos. [14] El aumento de copias de HUWE1 se asocia con discapacidad intelectual no sindrómica. [14] [15] Las mutaciones sin sentido en HUWE1 ocurren en múltiples familias con discapacidad intelectual, incluidas las familias con síndrome de Juberg-Marsidi-Brooks. [15] [13] [16] Los pacientes con mutaciones sin sentido en HUWE1 comparten características clínicas con pacientes con una duplicación de HUWE1 . Esto sugiere que tanto la función aumentada como la disminuida de HUWE1 podrían estar asociadas con discapacidad intelectual, pero la evidencia de un sistema modelo in vivo que respalde o refute esta posibilidad sigue estando ausente.
KDM5C (Lysine-Specific Demethylase 5C) también conocida como jumonji, A/T-rich interactive domain 1C ( JARID1C ) se encuentra en el cromosoma X en Xp11.22-p11.21. El gen codifica una proteína de 1560 aminoácidos que pertenece a la subfamilia JARID1 de proteínas de unión al ADN áridas. [17] La proteína posee actividad de desmetilasa específica de H3K4me3 y se ha demostrado que funciona como un represor transcripcional a través del complejo RE-1-silencing transcription factor (REST). [18]
Las mutaciones en KDM5C causan discapacidad intelectual sindrómica ligada al cromosoma X de tipo Claes-Jensen [19] [20], caracterizada por DI moderada a severa, anomalías del habla y otros hallazgos clínicos como convulsiones y comportamiento agresivo en algunos individuos. [11] [21] También hay un informe de una mutación en un paciente con trastorno del espectro autista. [22] Un estudio mostró que los ratones knock-out de Kdm5c exhiben anomalías adaptativas y cognitivas similares a las de la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X humana y concluyó que la dinámica de metilación de histonas esculpe la red neuronal. [23]
El motivo IQ y el dominio Sec7 2 ( IQSEC2 ), también conocido como BRAG1 o IQ-ARFGEF , se encuentra en el cromosoma X en Xp11.22 y codifica el factor de intercambio de nucleótidos de guanina para la familia ARF de proteínas de unión a GTP (ARFGEF). [24] Se expresa en las neuronas y está involucrado en la organización del citoesqueleto, la morfología de las espinas dendríticas y la organización sináptica excitatoria. [25]
Las mutaciones en IQSEC2 se asocian ampliamente a casos de retraso mental no sindrómico ligado al cromosoma X, y se ha informado de que algunas mujeres portadoras presentan discapacidades de aprendizaje. [26] Se sabe que este gen desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis dentro del entorno neuronal del cerebro humano. Un cambio en la actividad del factor de intercambio de nucleótidos de guanina puede influir en la regulación de la organización del citoesqueleto de actina y el desarrollo neuronal en el cerebro mediante la activación reducida del sustrato ARF6 o un defecto en la actividad de unión a GTP. [26]
Se identificaron dos duplicaciones intragénicas que se predijo que causarían mutaciones de terminación en el cromosoma X que involucraban a IQSEC2 en dos casos de novo , y se describió una mutación sin sentido en tres pacientes masculinos adicionales que presentaban discapacidad intelectual grave y características clínicas adicionales que incluían hipotonía neonatal , retraso en las habilidades motoras, convulsiones, estrabismo , comportamiento similar al autismo, movimientos estereotipados de la línea media de la mano, microcefalia , poca o ninguna marcha, poca o ninguna habilidad lingüística, problemas de conducta significativos y rasgos faciales levemente anormales. [27] Una nueva mutación de novo en el gen IQSEC2 identificada a través de la secuenciación diagnóstica del exoma mostró un retraso significativo en el desarrollo, convulsiones, hipotonía, problemas de visión, plagiocefalia , características similares al autismo, ausencia de habilidades lingüísticas y hallazgos anormales en la resonancia magnética. [28] El gen IQSEC2 juega un papel más importante en la causa del deterioro cognitivo ligado al cromosoma X de lo que se pensaba anteriormente. Se justifica una consideración adicional con respecto a la naturaleza sindrómica de su asociación fenotípica.
La proteína específica de testículo Y-codificada (TSPY) Like 2 ( TSPYL2 ) codifica un miembro de la superfamilia de proteínas de ensamblaje de nucleosomas/SET/TSPY-like y se encuentra en el cromosoma X en Xp11.22. La proteína codificada se localiza en el nucléolo, donde funciona en la remodelación de la cromatina y como inhibidor de la progresión del ciclo celular. [29] En consonancia con un posible papel de las vías de Tspyl2 en el desarrollo neurológico, se ha informado de la microduplicación de Xp11.2 que incorpora el locus TSPYL2 en pacientes varones con trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [11]
El miembro 4 de la familia Shroom (SHROOM4) , también conocido como KIAA1202 , codifica un miembro de la familia APX/Shroom, que contiene un dominio PDZ N-terminal y un motivo ASD2 C-terminal. Se encuentra en el cromosoma X en Xp11.22 y se asocia principalmente con el síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X de Stocco dos Santos, caracterizado por discapacidades cognitivas. [30] La proteína codificada puede desempeñar un papel en la arquitectura del citoesqueleto. Los síntomas de las mutaciones del gen SHROOM4 en la familia original descrita por Stocco dos Santos incluyen discapacidad intelectual grave, luxación congénita bilateral de cadera y baja estatura. También se encontró que el gen SHROOM4 estaba alterado en dos mujeres no relacionadas con discapacidades intelectuales leves a moderadas. Otras características incluían retraso o ausencia del habla, convulsiones, cifosis e hiperactividad. Las mujeres portadoras mostraron convulsiones y depresión. No se identificaron mutaciones en SHROOM4 en más de 1000 cromosomas X de control. [30] [31]
Discapacidad intelectual ligada al cromosoma X