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Subunidad alfa-1 del canal de potasio activado por calcio

La subunidad alfa 1 del canal de potasio activado por calcio , también conocida como canal de potasio activado por calcio de gran conductancia, subfamilia M, miembro alfa 1 (K Ca 1.1) o subunidad alfa del canal BK , [5] es un canal de potasio dependiente de voltaje codificado por el gen KCNMA1 y caracterizado por su gran conductancia de iones de potasio (K+) a través de las membranas celulares . [6]

Función

Los canales BK se activan (abren) por cambios en el potencial eléctrico de la membrana y/o por aumentos en la concentración de iones de calcio intracelular (Ca 2+ ). [7] [8] La apertura de los canales BK permite que el K + fluya pasivamente a través del canal, a favor del gradiente electroquímico . En condiciones fisiológicas típicas, esto da como resultado un eflujo de K + desde la célula, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana celular (una disminución del potencial eléctrico a través de la membrana celular) y una disminución de la excitabilidad celular (una disminución de la probabilidad de que la célula transmita un potencial de acción ).

Los canales BK son esenciales para la regulación de varios procesos fisiológicos clave, incluido el tono del músculo liso y la excitabilidad neuronal. [6] Controlan la contracción del músculo liso y están involucrados en el ajuste eléctrico de las células ciliadas en la cóclea . Los canales BK también contribuyen a los efectos conductuales del etanol en el gusano C. elegans en altas concentraciones (> 100 mM, o aproximadamente 0,50 % BAC). [9] Queda por determinar si los canales BK contribuyen a la intoxicación en humanos.

Estructura

Los canales BK tienen una estructura tetramérica. Cada monómero de la subunidad alfa formadora del canal es el producto del gen KCNMA1. Las subunidades beta moduladoras (codificadas por KCNMB1 , KCNMB2 , KCNMB3 o KCNMB4 ) pueden asociarse con el canal tetramérico. Se han identificado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas. [6]

Cada subunidad alfa del canal BK consta de (desde el extremo N al C-terminal):

  1. Un dominio transmembrana único (S0) [10] que precede a los 6 dominios transmembrana (S1-S6) conservados en todos los canales de K + dependientes de voltaje .
  2. Un dominio de detección de voltaje (S1-S4).
  3. Dominio de poro del canal AK + (S5, filtro de selectividad y S6).
  4. Un dominio C-terminal citoplasmático (CTD) que consiste en un par de dominios RCK que se ensamblan en un anillo de compuerta octamérico en el lado intracelular del canal tetramérico. [8] [11] [12] [13] [14] [15] [16] El CTD contiene cuatro sitios de unión primarios para Ca 2+ , llamados "cuencos de calcio", codificados dentro del segundo dominio RCK de cada monómero. [8] [11] [15] [16]

Las estructuras de rayos X disponibles incluyen:

Farmacología

Los canales BK son objetivos farmacológicos para el tratamiento del accidente cerebrovascular. Varias compañías farmacéuticas desarrollaron moléculas sintéticas que activan estos canales [17] con el fin de prevenir la entrada excesiva de calcio neurotóxico en las neuronas. [18] Pero BMS-204352 (MaxiPost), una molécula desarrollada por Bristol-Myers Squibb, no logró mejorar el resultado clínico en pacientes con accidente cerebrovascular en comparación con placebo . [19] También se ha descubierto que los canales BK son activados por contaminantes exógenos y gasotransmisores endógenos, monóxido de carbono [20] [21] y sulfuro de hidrógeno. [22]

Los canales BK están bloqueados por tetraetilamonio (TEA), paxilina [23] e iberiotoxina . [24]

Condiciones relacionadas

Los investigadores han identificado una enfermedad rara en humanos causada por mutaciones en el gen. La canalopatía vinculada a KCNMA1 puede causar afecciones neurológicas como convulsiones y trastornos del movimiento. [25] Un episodio del programa de televisión Diagnosis , basado en una columna del New York Times, trataba sobre una niña con un trastorno de KCNMA1 que causaba episodios transitorios de debilidad muscular. [26]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000156113 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000063142 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "HomoloGene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov .
  6. ^ abc "Gen Entrez: canal activado por calcio de gran conductancia de potasio KCNMA1, subfamilia M, miembro alfa 1".
  7. ^ Miller C (2000). "Una descripción general de la familia de canales de potasio". Genome Biology . 1 (4): REVIEWS0004. doi : 10.1186/gb-2000-1-4-reviews0004 . PMC 138870 . PMID  11178249. 
  8. ^ abcd Yuan P, Leonetti MD, Pico AR, Hsiung Y, MacKinnon R (julio de 2010). "Estructura del aparato de activación del Ca2+ del canal BK humano a una resolución de 3,0 A". Science . 329 (5988): 182–6. Bibcode :2010Sci...329..182Y. doi :10.1126/science.1190414. PMC 3022345 . PMID  20508092. 
  9. ^ Davies AG, Pierce-Shimomura JT, Kim H, VanHoven MK, Thiele TR, Bonci A, et al. (diciembre de 2003). "Un papel central del canal de potasio BK en las respuestas conductuales al etanol en C. elegans". Cell . 115 (6): 655–66. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00979-6 . PMID  14675531. S2CID  8120562.
  10. ^ Wallner M, Meera P, Toro L (diciembre de 1996). "Determinante para la regulación de la subunidad beta en canales de K+ sensibles al Ca(2+) y activados por voltaje de alta conductancia: una región transmembrana adicional en el extremo N". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (25): 14922–7. Bibcode :1996PNAS...9314922W. doi : 10.1073/pnas.93.25.14922 . PMC 26238 . PMID  8962157. 
  11. ^ abc Wu Y, Yang Y, Ye S, Jiang Y (julio de 2010). "Estructura del anillo de compuerta del canal de K(+) controlado por Ca(2+) de gran conductancia humano". Nature . 466 (7304): 393–7. Bibcode :2010Natur.466..393W. doi :10.1038/nature09252. PMC 2910425 . PMID  20574420. 
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  19. ^ Jensen BS (2002). "BMS-204352: un abridor de canales de potasio desarrollado para el tratamiento del accidente cerebrovascular". CNS Drug Reviews . 8 (4): 353–60. doi :10.1111/j.1527-3458.2002.tb00233.x. PMC 6741660 . PMID  12481191. 
  20. ^ Dubuis E, Potier M, Wang R, Vandier C (febrero de 2005). "La inhalación continua de monóxido de carbono atenúa el desarrollo de hipertensión pulmonar hipóxica, presumiblemente a través de la activación de los canales BKCa". Investigación cardiovascular . 65 (3): 751–61. doi : 10.1016/j.cardiores.2004.11.007 . PMID  15664403.
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  23. ^ "Paxilline, de Fermentek". Enero de 2005.
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  26. ^ Sanders L (11 de septiembre de 2018). "Actualización del diagnóstico: nueva información sobre la rara condición genética de una niña". The New York Times . Consultado el 2 de noviembre de 2019 .

Lectura adicional

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