Joseph S. Takahashi es un neurobiólogo y genetista estadounidense de origen japonés . Takahashi es profesor en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern , así como investigador en el Instituto Médico Howard Hughes . [1] [2] El grupo de investigación de Takahashi descubrió la base genética del reloj circadiano de los mamíferos en 1994 e identificó el gen Clock en 1997. [3] [4] [5] Takahashi fue elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias en 2003. [6]
Takahashi se graduó en la escuela secundaria Richard Montgomery en Rockville, Maryland, en 1970. [2] Takahashi asistió al Swarthmore College y se graduó con un título en biología en 1974. [6] Trabajó con Patricia DeCoursey en la Universidad de Carolina del Sur durante un año después de graduarse y luego solicitó trabajar con Michael Menaker en la Universidad de Texas, Austin . Menaker finalmente se mudó a la Universidad de Oregon , donde Takahashi recibió su doctorado en neurociencia en 1981. [6]
Takahashi fue investigador postdoctoral en el Instituto Nacional de Salud Mental durante dos años bajo la dirección de Martin Zatz antes de asumir un puesto de profesor en el Departamento de Neurobiología y Fisiología de la Universidad Northwestern en 1983, donde ocupó el puesto durante 26 años. [6] Takahashi se unió a la facultad del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas en 2008 como su Cátedra Distinguida Loyd B. Sands en Neurociencia. [1] Takahashi también se desempeña como miembro del Consejo Asesor Científico de Hypnion Inc., una empresa centrada en el desarrollo de nuevas terapias para los trastornos del sistema nervioso central que afectan el sueño y el estado de alerta, así como las anomalías del ritmo circadiano. [7] También se desempeña como miembro de los consejos editoriales de Neuron , Physiological Genomics y Journal of Biological Rhythms . [8]
A principios de la década de 1980, Takahashi y Menaker estudiaron el sistema de cultivo de la glándula pineal de las aves in vitro para comprender las oscilaciones circadianas y demostraron que el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo , [9] que había sido identificado como el centro de control de los ritmos circadianos en los mamíferos, desempeñaba el mismo papel en las aves. [10] Los autores también colaboraron con DeCoursey y utilizaron hámsteres para demostrar que el sistema de fotorreceptores responsable del arrastre de los ritmos circadianos es diferente del del sistema visual. [11]
En 2010, Takahashi, Buhr y Yoo examinaron el potencial de las fluctuaciones de temperatura para sincronizar osciladores biológicos. El hallazgo de que el marcapasos circadiano maestro, un oscilador robusto que normalmente solo se sincroniza con los ciclos de luz/oscuridad ambientales, también era capaz de sincronizarse con las fluctuaciones de temperatura cuando se aislaba in vitro indica que el restablecimiento de la temperatura es una propiedad fundamental de todos los relojes de los mamíferos y probablemente funciona a través de un mecanismo altamente conservado en todas las células de los mamíferos. Esto también sugiere que los ritmos de temperatura corporal, tal como los controla el SCN en los mamíferos homeotérmicos , son un mecanismo potencial a través del cual el reloj maestro puede sincronizar osciladores circadianos dentro de los tejidos de todo el cuerpo. [12]
La investigación de Takahashi ha llevado a muchos avances en la comprensión de cómo el reloj circadiano de los mamíferos afecta la fisiología y las relaciones con el medio ambiente. En 1993, Takahashi y Michael Greenberg estudiaron los mecanismos de arrastre de los núcleos supraquiasmáticos de los mamíferos a los ciclos de luz ambiental. Exploraron la relación entre la proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina cíclico fosforilada ( CREB ) y la transcripción de c-fos , una proteína previamente indicada como un componente de la vía de arrastre fótico. [13] Utilizando inmunoprecipitación , Takahashi y Greenberg pudieron demostrar que la fosforilación de CREB inducida por la luz ocurre solo durante la noche subjetiva. [14] Dado que se ha demostrado que CREB regula la transcripción de c-fos en células de feocromocitoma PC12 , [15] Takahashi y Greenberg pudieron concluir que la fosforilación de CREB en el SCN puede desempeñar un papel importante en el arrastre fótico de los mamíferos. [14]
Después de la investigación in vitro sobre el sistema de cultivo de la glándula pineal utilizado para comprender las oscilaciones circadianas, las limitaciones del sistema de cultivo celular fueron evidentes y Takahashi cambió los métodos para comenzar a utilizar la genética directa y la clonación posicional (herramientas que no requerían un conocimiento avanzado del mecanismo subyacente) para comprender las bases genéticas y moleculares de los ritmos circadianos. [6] [16] Utilizando cepas de ratones mutados, Takahashi y sus colegas aislaron cepas con una duración de período anormal y descubrieron el gen del reloj en 1994. [17] Clonaron el gen del reloj circadiano de los mamíferos en 1997. [6] [18]
En 2000, Takahashi hizo lo que él llama una de sus contribuciones más significativas al campo, que fue la clonación del gen tau mutante identificado en 1988 por Menaker y Martin Ralph . [6] Desde su descubrimiento en 1988, el gen tau había sido estudiado a fondo, sin embargo, debido a los recursos genómicos limitados en hámsteres, el organismo en el que fue descubierto, existía un problema que impedía un estudio más profundo. Mediante el uso de un análisis de diferencia representacional dirigido genéticamente (GDRDA), los fragmentos de ADN que diferían entre los hámsteres mutantes y de tipo salvaje. Con esta información, Takahashi luego utilizó la clonación sinténica posicional para identificar la sintenia con el genoma humano. Esto reveló que el gen está estrechamente relacionado con el gen doubletime (dbt) en Drosophila , y la caseína quinasa 1 épsilon (CKIe) en humanos, los cuales interactúan con los niveles de PER y los regulan . [19]
Desde que identificó el mutante del reloj en 1994, [17] Takahashi ha continuado su investigación sobre esta mutación y la ha aplicado al estudio de trastornos clínicos, como la homeostasis irregular del sueño y la obesidad. [20] [21]
En 2000, él y sus colegas de Northwestern reconocieron que los ratones mutantes del reloj dormían de 1 a 2 horas menos por noche que los ratones de tipo salvaje. [20] Además, debido a que estos ratones carecen del sistema circadiano que regula el sueño consolidado en un momento determinado del día, el sueño en los mutantes del reloj se distribuye a lo largo del día en ciclos de luz-oscuridad y en completa oscuridad. [20] Esta mutación da como resultado menos sueño REM y más tiempo en fases de sueño más tempranas. [20]
En 2005, colaboró con Joseph Bass e informó sobre los efectos de las mutaciones en el gen del reloj en el metabolismo y la fisiología de los ratones. Sus experimentos compararon el aumento de peso en ratones mutantes Clock con el de los ratones de control y mostraron que los ratones mutantes tenían más probabilidades de ganar peso. Tal descubrimiento los influyó para continuar la exploración del papel del gen del reloj en el apetito y la energía. En los ratones mutantes Clock , informaron niveles deprimidos de orexina , un neuropéptido involucrado en la regulación de la alimentación. Este resultado proporciona más evidencia de que el gen del reloj tiene un profundo impacto en los procesos metabólicos en ratones. [21]
Desde entonces se ha descubierto que el metabolismo en sí mismo desempeña un papel en la regulación del reloj. [22] En 2009, Joseph Bass en colaboración con el grupo de Takahashi descubrió que la síntesis mediada por la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT) de la coenzima metabólica nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ), que oscilan en un ciclo diario, puede desempeñar un papel importante en la regulación de la actividad circadiana. [22] Al medir las oscilaciones de los niveles de NAMPT y NAD + en los hígados de ratones tanto de tipo salvaje como mutantes, determinaron que las oscilaciones en NAMPT regulaban NAD + que a su vez regulaba la desacetilasa SIRT1. [22]
Mediante el uso de técnicas de mutagénesis (genética avanzada), se encontró tanto el ratón mutante con reloj [18] como el hámster mutante con tau. [6] El laboratorio de Takahashi ha seguido utilizando este método para llegar a descubrimientos sobre el papel del reloj circadiano en la visión, el aprendizaje, la memoria, el estrés y la adicción, entre otras propiedades conductuales. [6] [2]
En 2007, Takahashi y sus colegas de Northwestern realizaron un análisis de mutagénesis directa en ratones en busca de variaciones en las oscilaciones circadianas y posteriormente identificaron un mutante al que llamaron overtime ( Ovtm ). [23] Utilizando clonación posicional , complementación genética e hibridación in situ , Takahashi y sus colegas descubrieron que Ovtm era una mutación puntual que causaba una pérdida de función en FBXL3 (una proteína F-box ) y se expresaba en todo el cerebro y en el SCN . Al analizar la expresión de genes de reloj circadiano conocidos en los mutantes Ovtm , observaron una marcada disminución en los niveles de proteína PER1 y PER2 y ARNm en el cerebro y una disminución significativa solo en los niveles de ARNm cry2 . [23] Takahashi y sus colegas propusieron que FBXL3 es un sitio objetivo para la degradación de proteínas en la proteína CRY2, lo que explicaría los niveles relativamente normales de proteína CRY2. La retroalimentación negativa de otros elementos del reloj circadiano podría entonces conducir al período de funcionamiento libre de aproximadamente 26 horas observado en los ratones Ovtm . [23]
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