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Thomas Jenuwein

Thomas Jenuwein (nacido en 1956) es un científico alemán que trabaja en los campos de la epigenética , la biología de la cromatina , la regulación genética y la función del genoma .

Biografía

Thomas Jenuwein recibió su doctorado en biología molecular en 1987 del EMBL , trabajando en oncogenes fos en el laboratorio de Rolf Müller [1] y la Universidad de Heidelberg y realizó estudios postdoctorales (1987-1993) sobre el potenciador de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH) con Rudolf Grosschedl [2] en la Universidad de California en San Francisco (UCSF) . Como líder de grupo independiente (1993-2002) y luego como científico senior (2002-2008) en el Instituto de Investigación de Patología Molecular (IMP) en Viena, [3] centró su investigación en la regulación de la cromatina . A través de este trabajo, él y su equipo descubrieron la primera histona lisina metiltransferasa (KMT) que se publicó en 2000. [4] Actualmente es director del Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética en Friburgo, Alemania, donde dirige el Departamento de Epigenética. [5] De 2004 a 2009, coordinó la red de excelencia financiada por la UE 'The Epigenome' [6] , que conectó a más de 80 laboratorios en Europa. Jenuwein también es coeditor del primer libro de texto sobre 'Epigenética' [7] que fue publicado por Cold Spring Harbor Laboratory Press en 2007 y 2015. Es un embajador para la difusión de la ciencia y participa activamente en conferencias públicas [8] [9] y documentaciones de radio y televisión [10] [11] para informar al público lego sobre 'Epigenética'.

Carrera e investigación

La cromatina es la plantilla fisiológica de nuestra información genética , la doble hélice del ADN . Las subunidades básicas de la cromatina , las proteínas histonas , funcionan en el empaquetamiento de la doble hélice del ADN y en el control de la expresión génica a través de una variedad de modificaciones de histonas. Cuando Jenuwein comenzó su trabajo sobre la cromatina a fines de 1993, no se conocían enzimas para modificaciones de histonas. Él y su equipo clonaron y caracterizaron ortólogos mamíferos de factores modificadores PEV dominantes de Drosophila que contenían el dominio SET conservado evolutivamente , [12] [13] identificado originalmente por el laboratorio de Gunter Reuter. [14] El dominio SET está presente en Su(var)3–9, Enhancer of zeste y proteínas Trithorax , todas las cuales habían sido implicadas en la regulación epigenética sin evidencia de actividad enzimática. La sobreexpresión de SUV39H1 humana moduló la distribución de la fosforilación de la histona H3 durante el ciclo celular de una manera dependiente del dominio SET . [15] Esta idea, junto con una refinada interrogación bioinformática que reveló una relación distante del dominio SET con las metiltransferasas de las plantas, sugirió el experimento crítico: probar la SUV39H1 recombinante para la actividad KMT en sustratos de histonas . Este experimento reveló una sólida actividad catalítica del dominio SET de la SUV39H1 recombinante para metilar la histona H3 in vitro [4] y se demostró que es selectiva para la posición 9 de la lisina de la histona H3 ( H3K9me3 ). Este descubrimiento seminal identificó la primera metiltransferasa de lisina de histona para la cromatina eucariota . [4] [16] [17] Un importante descubrimiento de seguimiento fue demostrar que la metilación de H3K9 mediada por SUV39H1 genera un sitio de unión para el cromodominio de la proteína 1 de la heterocromatina (HP1). [18] En conjunto, estos hallazgos históricos establecieron una vía bioquímica para la definición de la heterocromatina.y caracterizó a H3K9me3 dependiente de Suv39h como una modificación epigenética central para la represión de la actividad transcripcional. La función in vivo del KMT Suv39h se demostró mediante el análisis de ratones doblemente nulos Suv39h, que muestran defectos de segregación cromosómica y desarrollan leucemia . [19] Junto con Boehringer Ingelheim , identificó el primer inhibidor de moléculas pequeñas para enzimas KMT mediante el cribado de una biblioteca química. [20] Durante los años siguientes, Jenuwein abordó la función de la heterocromatina hacia la regulación transcripcional y la organización genómica , con un enfoque particular en el análisis del genoma no codificante. Se estableció un mapa inicial del epigenoma del ratón mediante un análisis de conglomerados de modificaciones represivas de histonas en secuencias repetidas [21] y proporcionó un marco importante mucho antes de los avances de secuenciación profunda en el perfil de los epigenomas . Los mapas de todo el genoma para las marcas H3K9me3 dependientes de Suv39h y la secuenciación de ARN Hiseq revelaron un nuevo papel para el KMT Suv39h en el silenciamiento de elementos repetidos (por ejemplo, retrotransposones LINE y ERV ) en células madre embrionarias de ratón . [22] La demostración de que las repeticiones satélite principales pericéntricas tienen sitios de unión de factores de transcripción (TF) integrados que son relevantes para el reclutamiento mediado por TF de las enzimas Suv39h ha proporcionado un mecanismo de orientación general para la formación de heterocromatina . [23] El trabajo más reciente ha identificado que las transcripciones de ARN repetidas de las repeticiones satélite principales permanecen en gran medida asociadas a la cromatina y forman un andamiaje de ARN- nucleosoma que está sostenido por híbridos ARN:ADN. [24]

Importancia e impacto

El impacto del descubrimiento del primer KMT y sus funciones asociadas ha sido tan amplio que estimuló nuevas líneas de investigación que abarcan casi todos los aspectos de la biología de la cromatina y el control epigenético tanto para preguntas básicas como aplicadas. [25] La definición de heterocromatina por el sistema SUV39H1-H3K9me3-HP1 ha demostrado ser válida en casi todos los organismos modelo. [26] Permitió la disección funcional entre la histona y la metilación del ADN e integró la vía de silenciamiento de RNAi con la metilación de H3K9. [7] La ​​metilación de la lisina de la histona ha abierto conocimientos moleculares para la organización del cromosoma X inactivo , los telómeros y el grupo de ADNr y es un mecanismo crucial para la regulación génica mediada por Polycomb y Trithorax . [7] Las marcas de metilación de la lisina de la histona también definieron la cromatina bivalente en las células madre embrionarias y son modificaciones instructivas de la cromatina que se utilizan para el perfil epigenómico en células normales frente a células enfermas. [7] También fueron un prerrequisito crucial para los descubrimientos posteriores de las histonas demetilasas (KDM). [27] Con todos estos conocimientos mecanísticos, se han hecho posibles nuevos enfoques en biología del cáncer, trastornos humanos complejos, senescencia celular y reprogramación . Dado que las marcas de metilación de lisina de histonas (así como las otras modificaciones de histonas ) son reversibles, sus sistemas enzimáticos representan objetivos ideales para nuevos programas de descubrimiento de fármacos que han avanzado enormemente en la terapia epigenética . La respuesta de la cromatina a las señales ambientales y su posible herencia epigenética a través de la línea germinal probablemente también esté regulada, al menos en parte, por la metilación de lisina de histonas .

Honores y premios

Jenuwein es miembro de varias sociedades científicas, como la Organización Europea de Biología Molecular , la Academia Europaea , la Academia Austriaca de Ciencias y la Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias . Fue galardonado con una cátedra honoraria en la Universidad de Viena (2003) y una cátedra cooptativa con nombramiento en la Facultad de Medicina de la Universidad de Friburgo (2010). En 2005, obtuvo la Medalla Sir Hans Krebs de la Sociedad FEBS y en 2007 el Premio Erwin Schrödinger de la Academia Austriaca de Ciencias .

Referencias

  1. ^ Jenuwein T, Müller R (1987). "Análisis de la estructura y función de la proteína fos: un cambio de un solo aminoácido activa el potencial inmortalizador de v-fos". Cell . 48 (4): 647–657. doi :10.1016/0092-8674(87)90243-1. PMID  3028645. S2CID  11189628.
  2. ^ Jenuwein T, Forrester WC, Qiu RG, Grosschedl R (1993). "El núcleo potenciador de inmunoglobulina μ establece el acceso a factores en la cromatina nuclear independientemente de la estimulación transcripcional". Genes & Development . 7 (10): 2016–2031. doi : 10.1101/gad.7.10.2016 . PMID  8406005.
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