Isatuximab , vendido bajo la marca Sarclisa , es un medicamento con anticuerpos monoclonales (mAb) para el tratamiento del mieloma múltiple . [6] [4]
Los efectos secundarios más comunes incluyen neutropenia (niveles bajos de neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco), reacciones a la infusión, neumonía (infección de los pulmones), infección del tracto respiratorio superior (como infecciones de nariz y garganta), diarrea y bronquitis (inflamación de las vías respiratorias en los pulmones). [4]
Isatuximab es un mAb anti- CD38 destinado a tratar el mieloma múltiple recidivante o refractario . [7] Entró en ensayos de fase II para el mieloma múltiple [8] y la leucemia de células T en 2015. [9] [ necesita actualización ]
En Estados Unidos está indicado, en combinación con pomalidomida y dexametasona (video sobre esto de ASH 2022), para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos dos terapias previas incluyendo lenalidomida y un inhibidor del proteasoma . [10] [11] [12] También está indicado en combinación con carfilzomib y dexametasona , para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido de una a tres líneas de terapia previas. [13]
En la Unión Europea está indicado, en combinación con pomalidomida y dexametasona, para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple (MM) recidivante y refractario que han recibido al menos dos terapias previas que incluyen lenalidomida y un inhibidor del proteasoma (IP) y han demostrado progresión de la enfermedad en la última terapia. [4]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) le otorgó la designación de medicamento huérfano para el mieloma múltiple en abril de 2014, y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en diciembre de 2016. [4] [14]
Los investigadores iniciaron un estudio de fase I con isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple (MM). Los resultados durante el ensayo de fase I mostraron que 26 de los 45 pacientes interrumpieron el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad. Los pacientes ya habían recibido un tratamiento previo intensivo. Esto último condujo a un perfil de seguridad manejable en el que la dosis de isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona se limitaría a un máximo de 10 mg/kg semanales cada dos semanas para estudios futuros. [15]
Basándose en los notables hallazgos durante el ensayo de fase I, se inició un ensayo de fase II en el que los investigadores investigaron el isatuximab como agente único en pacientes con MM. Los pacientes que recibieron un tratamiento intensivo previo reaccionaron bien a la administración única de isatuximab durante la fase II del ensayo. [16]
Se está llevando a cabo un ensayo de combinación de fase III para el mieloma de células plasmáticas que compara pomalidomida y dexametasona con y sin isatuximab y cuya fecha de finalización estimada es 2021. [ cita médica necesaria ]
Además, en 2017 se añadieron dos ensayos de fase III. El primer ensayo destaca si existe un valor añadido en la combinación de isatuximab con bortezomib, lenalidomida y dexametasona. Este último se probará en pacientes con MM de reciente diagnóstico que no son aptos para un trasplante (ensayo IMROZ). El segundo ensayo evalúa las combinaciones de isatuximab con carfilzomib y dexametasona en comparación con carfilzomib con dexametasona. El segundo ensayo fue diseñado para pacientes que habían sido tratados previamente con una a tres líneas previas (IKEMA). Actualmente no existe [ ¿cuándo? ] ningún tratamiento para el MM, sin embargo se han realizado mejoras prometedoras y el estudio todavía está en curso. [17] [18]
En marzo de 2020, fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos. [10] [11] [12] [19]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó isatuximab-irfc en marzo de 2020, basándose en la evidencia de un ensayo clínico (NCT02990338) de 307 sujetos con mieloma múltiple previamente tratado. [12] El ensayo se llevó a cabo en 102 sitios en Europa, América del Norte, Asia, Australia y Nueva Zelanda. [12]
El ensayo evaluó la eficacia y los efectos secundarios de isatuximab-irfc en sujetos con mieloma múltiple previamente tratado. [12] Los sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir isatuximab-irfc (en combinación con pomalidomida y dexametasona en dosis bajas) o un comparador activo (pomalidomida y dexametasona en dosis bajas). [12] El tratamiento se administró en ambos grupos en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. [12] Tanto los sujetos como los proveedores de atención médica sabían qué tratamiento se administraba. [12] El ensayo midió el tiempo que los pacientes vivieron sin que el cáncer creciera (supervivencia libre de progresión o PFS). [12]
Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2020. [4]
La estructura del isatuximab consiste en dos cadenas ligeras kappa de inmunoglobulina idénticas y también dos cadenas pesadas gamma de inmunoglobulina iguales. Químicamente, el isatuximab es similar en estructura y reactividad al daratumumab, por lo que ambos fármacos muestran la misma orientación hacia el CD38. Sin embargo, el isatuximab muestra una inhibición más potente de su función de ectozima. Esto último da potencial para cierta reactividad no cruzada. El isatuximab muestra la acción de un antagonista alostérico con la inhibición de la actividad enzimática del CD38. Además, el isatuximab muestra potencial donde puede inducir apoptosis sin reticulación. [20] Por último, el isatuximab revela una actividad de destrucción directa cuando se detecta un mayor aumento de la apoptosis en las células cancerosas que expresan el CD38. Además, el isatuximab demostró una inhibición dependiente de la dosis de la actividad enzimática del CD38. Sin embargo, el daratumumab con las mismas condiciones experimentales muestra una inhibición más limitada sin una respuesta a la dosis. [21]
El isatuximab se une únicamente a un epítopo del receptor CD38 y es el único anticuerpo CD38 que puede iniciar la apoptosis directamente. [22] El isatuximab se une a una secuencia de aminoácidos del epítopo CD38 diferente a la del anticuerpo monoclonal anti-CD38 daratumumab . [23] La unión con el receptor CD38 se produce principalmente a través de las cadenas pesadas gamma y son más potentes que otros anticuerpos CD38 como daratumumab, que pueden inhibir la actividad enzimática del CD38. Además, el isatuximab inhibe la actividad hidrolasa del CD38. [ cita médica necesaria ]
Los anticuerpos muestran signos de mejora de la inmunidad antitumoral al eliminar las células T reguladoras, las células B y las células supresoras derivadas de mieloides. La diferencia en la unión entre isatuximab y daratumumab está en el reconocimiento de los diferentes grupos de aminoácidos. Isatuximab identifica 23 aminoácidos de CD38, al contrario que daratumumab, que tiene 27. El residuo de Glu233 tiene una cadena lateral flexible y se enfrenta al extremo N-terminal del residuo Asp1 en la cadena ligera de isatuximab. Esta última cadena ligera de isatuximab también es flexible, lo que hace que la interacción entre CD38/Glu233 y Asp1 sea más débil que las otras interacciones entre CD38 e isatuximab. La vía apoptótica dependiente de caspasa y la vía de muerte celular mediada por lisosomas en células de MM son inducidas por isatuximab. La muerte de células de MM sigue las reacciones posteriores a la activación lisosomal. Esta última también activa la producción de especies reactivas de oxígeno. [24]
El isatuximab o isatuximab-irfc está disponible como fármaco en forma de infusión intravenosa. Las dosis inyectables son de 100 mg/5 ml (20 mg/ml) de solución en viales monodosis o de 500 mg/25 ml (20 mg/ml) de solución en viales monodosis. [6]
El cáncer de la sangre que se caracteriza por una sobreproducción de células plasmáticas malignas en la médula ósea se denomina mieloma múltiple. Las células de mieloma están marcadas por una sobreexpresión uniforme de las glicoproteínas de superficie CD38. Aunque estas proteínas también se expresan en otras células mieloides y linfoides, la extensión es relativamente menor en comparación con las células de mieloma. El hecho de que las glicoproteínas CD38 lleven a cabo varias funciones celulares importantes y que sean abundantes en la superficie de las células de mieloma, las ha convertido en un objetivo atractivo para el tratamiento del mieloma múltiple. [25] El CD38 se describió primero como un marcador de activación, pero más tarde la molécula mostró funciones en la adhesión a las proteínas CD31 endoteliales, por ejemplo, como un componente auxiliar del complejo de sinapsis, así como una ectoenzima implicada en el metabolismo del NAD+ extracelular y el NADP citoplasmático. Las células tumorales pueden evadir el sistema inmunológico, posiblemente debido a la adenosina, una molécula inmunosupresora que surge como producto de la actividad ectoenzimática del CD38. [26]
Isatuximab-irfc es un anticuerpo monoclonal derivado de IgG1 que se une selectivamente al CD38 que existe en el exterior de las células hematopoyéticas y de mieloma múltiple (así como otras células tumorales). Este fármaco induce la apoptosis de las células tumorales y activa mecanismos efectores inmunitarios como la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). Isatuximab-irfc es capaz de estimular las células asesinas naturales (NK) en ausencia de células tumorales diana CD38-positivas y bloquea las células T reguladoras CD38-positivas. [6] Además, la actividad NADasa de CD38 es ajustada por isatuximab, de manera similar a otros anticuerpos CD38. Sin embargo, a diferencia de daratumumab, isatuximab puede incitar la apoptosis directamente sin reticulación, y en su epítopo de unión. [27] Según la FDA, el isatuximab-irfc solo ha reducido la ADCC y la actividad de destrucción directa de células tumorales in vitro en comparación con cuando se combina con pomalidomida. Además, aumentó la actividad antitumoral en comparación con el isatuximab-irfc o la pomalidomida solos en un modelo de xenoinjerto de mieloma múltiple humano . [6]
Es probable que el isatuximab-irfc se metabolice a través de vías catabólicas en péptidos más pequeños. Cuando el isatuximab se encuentra en un estado constante, se espera que la eliminación ≥99% ocurra aproximadamente dos meses después de la última dosis administrada. El porcentaje de depuración disminuyó cuando las dosis se incrementaron con el tiempo, así como cuando se administraron dosis múltiples. Sin embargo, la eliminación del isatuximab-irfc no difirió cuando se aplicó como agente único o como terapia combinada. [6]
Una toxicidad limitante de la dosis (TDL) se ha caracterizado como el desarrollo de cualquiera de los siguientes: toxicidad no hematológica de grado ≥ 3; neutropenia de grado 4 o trombocitopenia de grado 4 que dure más de 5 días; reacciones alérgicas o hipersensibilidad de grado ≥ 2 (es decir, reacciones a la infusión); o cualquier otra toxicidad considerada limitante de la dosis por los investigadores o el patrocinador. Las reacciones a la infusión de grado ≤ 2 se excluyeron de la definición de TDL porque, con el cuidado adecuado, los pacientes que tuvieron una reacción a la infusión de grado 2 antes de completar la infusión pudieron finalizar la administración de isatuximab. [27]
No existe una dosis reducida recomendada de isatuximab-irfc. En caso de toxicidad hematológica, puede ser necesario retrasar la administración para recuperar el hemograma. [6] Aunque no existe ningún agente que contrarreste el efecto del isatuximab, la experiencia clínica con sobredosis es aparentemente inexistente. Los síntomas de sobredosis probablemente estarán en línea con los efectos secundarios asociados al isatuximab. Por lo tanto, pueden ocurrir reacciones a la infusión, trastornos gastrointestinales y un riesgo elevado de infecciones. Es necesario vigilar cuidadosamente al paciente en caso de sobredosis y emplear procedimientos sintomáticos y de apoyo clínicamente indicados. [25]
No se han realizado estudios con isatuximab en cuanto a carcinogenicidad, genotoxicidad o fertilidad. [6]
Cuando se administra a mujeres embarazadas, isatuximab-irfc puede causar daño fetal debido a su mecanismo de acción. Puede precipitar el agotamiento de las células inmunitarias, así como la disminución de la densidad ósea en el feto. Por lo tanto, se informa a las mujeres embarazadas de los posibles riesgos para el feto y se recomienda a las mujeres en edad reproductiva que utilicen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos cinco meses después de la última dosis de isatuximab-irfc.
Además, no se recomienda combinar isatuximab-irfc con pomalidomida en mujeres embarazadas, porque la pomalidomida puede causar defectos de nacimiento y la muerte del feto. [6]
El isatuximab está indicado como anticuerpo citolítico dirigido contra CD38, ya que inhibe la actividad enzimática de CD38.
La unión de isatuximab a CD38 en las células de mieloma múltiple (MM) desencadena varios mecanismos que conducen a la apoptosis directa de las células cancerosas diana. Las vías desencadenadas son la apoptosis dependiente de caspasa y la vía de muerte celular mediada por lisosomas en las células de MM. [28]
Se utiliza en combinación con dexametasona y pomalidomida. Por tanto, el fármaco está indicado para tratar a pacientes con mieloma múltiple. Las restricciones para el uso de isatuximab son que los pacientes deben ser adultos que hayan recibido al menos dos tratamientos previos con lenalidomida y un inhibidor del proteasoma. [6]
Actualmente [ ¿cuándo? ] el isatuximab también se está probando en un ensayo de fase II como monoterapia contra la amiloidosis sistémica de cadenas ligeras refractaria/recurrente . [28]
En 2019 se publicó un estudio de fase III de pacientes con MM refractario y recidivante, que eran resistentes a la lenalidomida y a un inhibidor del proteasoma, y que no podrían haber recibido daratumumab , otro anticuerpo monoclonal anti-CD38 (ICARIA-MM). La adición de isatuximab a pomalidomida y dexametasona mejoró la supervivencia libre de progresión a 11,5 meses en comparación con 6,5 meses, con una tasa de respuesta global del 63 %. [29]
Las reacciones adversas al isatuximab-irfc pueden incluir neutropenia , reacciones relacionadas con la infusión y/o neoplasias malignas primarias secundarias. [6] De estas tres, las más frecuentes son las reacciones relacionadas con la infusión. [28] Algunos ejemplos de los síntomas más frecuentes de las reacciones relacionadas con la infusión son disnea , tos, escalofríos y náuseas, mientras que los signos y síntomas más graves incluyen hipertensión y disnea. [6]
La actividad del isatuximab se ha investigado en modelos tumorales de ratón. Se ha demostrado que el isatuximab produce actividad antitumoral en células de MM. Además, la combinación de isatuximab y pomalidomida produce una actividad antitumoral extra mejorada en células de MM. Por lo tanto, la pomalidomida in vivo e in vitro produce un aumento de la actividad del isatuximab. [28]
Aún no se han realizado estudios en animales sobre toxicidad reproductiva, por lo que se desconocen los riesgos de malformaciones congénitas y abortos espontáneos. [6]
Isatuximab es el nombre adoptado en los Estados Unidos (USAN). [30]
Fue desarrollado por ImmunoGen y Sanofi-Aventis con el nombre de desarrollo SAR-650984. [ cita requerida ]
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