El irinotecán , vendido bajo la marca Camptosar , entre otras, es un medicamento anticancerígeno que se utiliza para tratar el cáncer de colon y el cáncer de pulmón de células pequeñas . [7] Para el cáncer de colon se utiliza solo o con fluorouracilo . [7] Para el cáncer de pulmón de células pequeñas se utiliza con cisplatino . [7] Se administra por vía intravenosa . [7]
Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea , vómitos , supresión de la médula ósea , caída del cabello, dificultad para respirar y fiebre. [7] Otros efectos secundarios graves incluyen coágulos de sangre , inflamación del colon y reacciones alérgicas . [7] Aquellos con dos copias de la variante del gen UGT1A1*28 tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios. [7] El uso durante el embarazo puede provocar daños al bebé. [7] El irinotecán es un inhibidor de la topoisomerasa [8] : bloquea la enzima topoisomerasa I , lo que provoca daños en el ADN y muerte celular . [7]
El irinotecán fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1996. [7] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] Está elaborado a partir del compuesto natural camptotecina que se encuentra en el árbol ornamental chino Camptotheca acuminata . [7] [10]
Su principal uso es en el cáncer de colon , en particular, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. [4] Esto incluye el régimen FOLFIRI , que consiste en infusión de 5-fluorouracilo , leucovorina e irinotecán. El régimen XELIRI consta de capecitabina e irinotecán. [11] [12]
También se puede utilizar junto con fluorouracilo y ácido folínico para el cáncer de páncreas tras el fracaso del tratamiento inicial. [5]
En febrero de 2024, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó el liposoma de irinotecán, en combinación con oxaliplatino , fluorouracilo y leucovorina, para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma de páncreas metastásico. [13] [5]
Los efectos adversos más importantes del irinotecán incluyen diarrea, náuseas y vómitos, neutropenia y fiebre, infecciones de la sangre o de los pulmones (sepsis, neumonía), shock, deshidratación, insuficiencia renal y trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas en sangre). [6] [14]
La diarrea temprana ocurre durante o poco después de la infusión de irinotecán y suele ser transitoria y rara vez grave. La diarrea tardía ocurre más de 24 horas después de la administración de irinotecán y puede poner en peligro la vida, provocando a veces una deshidratación grave que requiere hospitalización o ingreso a la unidad de cuidados intensivos. Este efecto secundario se controla con el uso agresivo de antidiarreicos como loperamida o atropina con la primera evacuación intestinal blanda. [15] [16]
El sistema inmunológico se ve afectado negativamente por el irinotecán. Esto se refleja en una disminución del recuento de glóbulos blancos en la sangre, en particular de neutrófilos . [15] [16]
La camptotecina, una de las cuatro clasificaciones estructurales principales de compuestos anticancerígenos de origen vegetal, es un alcaloide citotóxico que consiste en una estructura de anillo pentacíclico que contiene un resto pirrol (3, 4 β) quinolina, una forma de lactona configurada en S y una forma carboxilato. [17] La camptotecina es un inhibidor de la topoisomerasa I. Su análogo, el irinotecán, se activa mediante hidrólisis a SN-38 y luego se inactiva mediante glucuronidación por la uridina difosfato glucuronosiltransferasa 1A1 ( UGT1A1 ). La inhibición de la topoisomerasa I por el metabolito activo SN-38 conduce finalmente a la inhibición tanto de la replicación como de la transcripción del ADN. [14]
La acción molecular del irinotecán se produce atrapando un subconjunto de complejos de escisión de topoisomerasa -1-ADN, aquellos con una guanina +1 en la secuencia de ADN. [18] Una molécula de irinotecán se acumula contra los pares de bases que flanquean el sitio de escisión inducida por la topoisomerasa y envenena (inactiva) la enzima topoisomerasa 1. [18]
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El irinotecán se puede administrar mediante infusiones intravenosas de 30 o 90 minutos de 125 mg/m 2 por semana durante cuatro de cada seis semanas o 350 mg/m 2 cada tres semanas. [19]
El irinotecán es un compuesto hidrofílico con un gran volumen de distribución (400 L/m 2 ). [19] [20] A pH fisiológico, el irinotecán y su metabolito activo etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38) están presentes en dos isoformas de equilibrio dependientes del pH; el anillo de lactona activo antitumoral que se hidrolizó a la isoforma carboxilato. [20]
En el plasma, la mayoría del irinotecán y el SN-38 están unidos a la albúmina, que estabiliza sus formas de lactona. En la sangre, el irinotecán y el SN-38 se unen a las plaquetas y a los glóbulos rojos. [20]
El irinotecán tiene una farmacocinética lineal. Los modelos farmacocinéticos poblacionales asumieron un modelo de tres compartimentos para irinotecán y un modelo de dos compartimentos para SN-38. [20]
SN-38 tiene una vida media de distribución corta (aproximadamente 8 min). Alcanzó su concentración plasmática máxima dentro de las 2 horas posteriores a la infusión. Además, SN-38 presenta un segundo pico en la concentración plasmática debido a su recirculación enterohepática y su liberación de los eritrocitos. [20]
Alrededor del 2 al 5% del profármaco irinotecán se hidroliza en su metabolito activo SN-38 en el hígado mediante dos enzimas convertidoras de carboxilesterasa (CES1 y CES2) y en el plasma mediante la butirilcolinesterasa (hBChE). [20] [21] CES2 tiene una afinidad 12,5 veces mayor por el irinotecán que CES1. Mientras que la butirilcolinesterasa tiene una actividad 6 veces mayor para el irinotecán que para el CES. [20] Después de la conversión, SN-38 es transportado activamente al hígado por el transportador del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1. [20] [21]
SN-38 se inactiva mediante glucuronidación a SN-38G (conjugado de β-glucurónido) por varias enzimas uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) en el hígado (UGT1A1, UGT1A9) y extrahepáticas (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A10) y se excreta en la bilis. . [20] [21] Varios polimorfismos de UGT afectan la farmacocinética del irinotecán; por ejemplo, la disminución de la actividad de UGT1 puede provocar una toxicidad grave. Además, UGT1A1 conjuga bilirrubina y la glucuronidación de bilirrubina es otro factor de riesgo de mayor toxicidad [20]
Las bacterias intestinales produjeron β-glucuronidasas que desconjugan SN-38G en SN-38, lo que da como resultado la recirculación enterohepática de SN-38. [20] [21]
El irinotecán se metaboliza por las enzimas intrahepáticas del citocromo P450, CYP3A4 y CYP3A5 en metabolitos inactivos APC (7-etil-10-[4-N-(ácido 5-aminopentanoico)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina) y NPC (7-etil-10- [4-amino-1-piperidino]carboniloxicamptotecina). NPC puede convertirse aún más mediante CES1 y CES2 en el hígado en SN-38. [20] [21] La inducción o inhibición de las enzimas CYP3A al fumar, algunas hierbas y medicamentos pueden provocar interacciones con el irinotecán. [20]
El irinotecán es transportado a la bilis mediante las proteínas transportadoras del casete de unión a ATP (ABC): ABCB1, ABCC1, ABCC2 y ABCG2. [20] [21]
El aclaramiento de irinotecán es principalmente biliar (66%) y se estima entre 12 y 21 l/h/m 2 . [20] Todos los metabolitos, excepto SN-38G, se excretan principalmente en las heces. [20] [21] Las vidas medias de eliminación del irinotecán se informaron entre 5 y 18 h. Las vidas medias del SN-38 se informaron entre 6 y 32 h. [20]
Existe una alta variabilidad interindividual (30%) en los parámetros farmacocinéticos de irinotecán que pueden verse alterados por varios factores, incluidos la edad, el sexo, la dosis, el momento de administración, la función hepática, la actividad enzimática o los niveles de hematocrito. [20] [21]
El irinotecán es convertido por una enzima en su metabolito activo SN-38, que a su vez es inactivado por la enzima UGT1A1 mediante glucuronidación.
Las personas con variantes de UGT1A1 denominada TA 7 , también conocida como "variante *28", expresan menos enzimas UGT1A1 en el hígado y, a menudo, tienen síndrome de Gilbert . Durante la quimioterapia, reciben efectivamente una dosis mayor de la esperada porque sus cuerpos no pueden eliminar el irinotecán tan rápido como otros. En los estudios, esto corresponde a una mayor incidencia de neutropenia grave y diarrea. [22]
En 2004, se realizó un estudio clínico que validó prospectivamente la asociación de la variante *28 con mayor toxicidad y la capacidad de las pruebas genéticas para predecir esa toxicidad antes de la administración de quimioterapia. [22]
En 2005, la FDA realizó cambios en el etiquetado del irinotecán para agregar recomendaciones farmacogenómicas , de modo que los receptores de irinotecán con un polimorfismo homocigótico (ambas copias del gen) en el gen UGT1A1, para ser específicos, la variante *28, deberían ser considerados para dosis reducidas de fármacos. [4] El irinotecán es uno de los primeros agentes quimioterapéuticos ampliamente utilizados que se dosifica según el genotipo del receptor. [23]
En febrero de 2024, la FDA aprobó el liposoma de irinotecán, en combinación con oxaliplatino , fluorouracilo y leucovorina, para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma de páncreas metastásico. [13] La eficacia se evaluó en NAPOLI 3 (NCT04083235), un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado con activo en 770 participantes con adenocarcinoma de páncreas metastásico que no habían recibido quimioterapia previamente en el entorno metastásico. [13] La aleatorización se estratificó por región, metástasis hepáticas y estado funcional ECOG. [13] Los participantes fueron asignados al azar (1:1) para recibir uno de los siguientes tratamientos: NALIRIFOX: liposoma de irinotecán 50 mg/m2 como infusión intravenosa durante 90 minutos, seguido de oxaliplatino 60 mg/m2 como infusión intravenosa durante 120 minutos, seguido de leucovorina 400 mg/m2 por vía intravenosa durante 30 minutos, seguido de fluorouracilo 2400 mg/m2 por vía intravenosa durante 46 horas, cada 2 semanas; Gem+NabP: Nab-paclitaxel 125 mg/m2 como infusión intravenosa durante 35 minutos, seguida de gemcitabina 1000 mg/m2 por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. [13] A la solicitud se le concedió la designación de medicamento huérfano . [13]
El irinotecán recibió la aprobación acelerada de la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 1996, [24] y la aprobación total en 1998. [25] [26] [27]
En octubre de 2015, la FDA aprobó una versión encapsulada en liposomas de irinotecán vendida bajo la marca Onivyde para tratar el cáncer de páncreas metastásico . [28] [29] Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en octubre de 2016. [6]
Durante el desarrollo, se lo conocía como CPT-11. [ cita médica necesaria ]
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