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Factores reguladores del interferón

Los factores reguladores del interferón ( IRF ) son proteínas que regulan la transcripción de interferones (ver regulación de la expresión génica ). [1] Los factores reguladores del interferón contienen una región N-terminal conservada de aproximadamente 120 aminoácidos , que se pliega en una estructura que se une específicamente a los motivos del elemento IRF (IRF-E), que se encuentra aguas arriba de los genes del interferón . [2] Algunos virus han desarrollado mecanismos de defensa que regulan e interfieren con las funciones del IRF para escapar del sistema inmunológico del huésped. [3] Por ejemplo, las partes restantes de la secuencia del factor regulador del interferón varían dependiendo de la función precisa de la proteína. [2] El herpesvirus del sarcoma de Kaposi , KSHV , [4] es un virus del cáncer que codifica cuatro genes diferentes similares a IRF; [5] incluido vIRF1, [6] que es una oncoproteína transformante que inhibe la actividad del interferón tipo 1. [7] Además, la expresión de los genes IRF está bajo regulación epigenética por la metilación del ADN del promotor . [8]

Papel en la señalización de IFN

Los IRF regulan principalmente los IFN de tipo I en el huésped después de la invasión de patógenos y se consideran los mediadores cruciales de una respuesta antiviral. Después de una infección viral, los patógenos son detectados por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), incluidos varios tipos de receptores tipo Toll (TLR) y PRR citosólicos, en la célula huésped. [3] Las vías de señalización descendentes de la activación de PRR fosforilan los IRF expresados ​​​​ubicuamente ( IRF1 , IRF3 e IRF7 ) a través de las quinasas IRF , como la quinasa de unión a TANK 1 (TBK1). [9] Los IRF fosforilados se translocan al núcleo donde se unen a los motivos IRF-E y activan la transcripción de los IFN de tipo I. Además de los IFN, se ha descubierto que IRF1 e IRF5 inducen la transcripción de citocinas proinflamatorias .

Algunos IFN como IRF2 e IRF4 regulan la activación de los IFN y las citocinas proinflamatorias mediante inhibición. IRF2 contiene una región represora que regula a la baja la expresión de los IFN de tipo I. IRF4 compite con IRF5 e inhibe su actividad sostenida. [3]

Papel en el desarrollo de las células inmunes

Además de las funciones de transducción de señales de los IRF en las respuestas inmunes innatas , múltiples IRF (IRF1, IRF2, IRF4 e IRF8 ) desempeñan papeles esenciales en el desarrollo de células inmunes, incluidas las células dendríticas , mieloides , asesinas naturales (NK), B y T. [3]

Las células dendríticas (CD) son un grupo de células heterogéneas que se pueden dividir en diferentes subconjuntos con funciones y programas de desarrollo distintos. IRF4 e IRF8 especifican y dirigen la diferenciación de diferentes subconjuntos de CD estimulando la expresión génica específica del subconjunto. [3] Por ejemplo, IRF4 es necesario para la generación de CD4 +, mientras que IRF8 es esencial para las CD8α +. Además de IRF4 e IRF8, IRF1 e IRF2 también participan en el desarrollo del subconjunto de CD.

IRF8 también se ha implicado en la promoción del desarrollo de macrófagos a partir de progenitores mieloides comunes (CMP) y la inhibición de la diferenciación granulocítica durante la divergencia de granulocitos y monocitos .

IRF8 e IRF4 también participan en la regulación del desarrollo de las células B y T en múltiples etapas. IRF8 e IRF4 funcionan de manera redundante para impulsar a los progenitores linfoides comunes (CLP) al linaje de células B. IRF8 e IRF4 también son necesarios en la regulación de la diferenciación de las células B del centro germinal (GC).

Papel en las enfermedades

Los IRF son reguladores críticos de las respuestas inmunes y del desarrollo de las células inmunes, y las anormalidades en la expresión y función de los IRF se han relacionado con numerosas enfermedades. Debido a su papel crítico en la activación del IFN tipo I, los IRF están implicados en enfermedades autoinmunes que están vinculadas a la activación del sistema de IFN tipo I, como el lupus eritematoso sistémico (LES). [10] La evidencia acumulada también indica que los IRF juegan un papel importante en la regulación de las respuestas celulares vinculadas a la oncogénesis . [11] Además de las enfermedades autoinmunes y los cánceres, también se ha descubierto que los IRF están involucrados en la patogénesis de enfermedades metabólicas, cardiovasculares y neurológicas, como la esteatosis hepática , la diabetes , la hipertrofia cardíaca , la aterosclerosis y el accidente cerebrovascular . [3]

Genes

Véase también

Referencias

  1. ^ Paun A, Pitha PM (2007). "La familia IRF, revisitada". Biochimie . 89 (6–7): 744–53. doi :10.1016/j.biochi.2007.01.014. PMC  2139905 . PMID  17399883.
  2. ^ ab Weisz A, Marx P, Sharf R, Appella E, Driggers PH, Ozato K, Levi BZ (diciembre de 1992). "La proteína de unión a la secuencia de consenso del interferón humano es un regulador negativo de los elementos potenciadores comunes a los genes inducibles por interferón". The Journal of Biological Chemistry . 267 (35): 25589–96. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74081-2 . PMID  1460054.
  3. ^ abcdef Zhao GN, Jiang DS, Li H (febrero de 2015). "Factores reguladores del interferón: en la encrucijada de la inmunidad, el metabolismo y la enfermedad". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1852 (2): 365–78. doi : 10.1016/j.bbadis.2014.04.030 . PMID  24807060.
  4. ^ Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, Lee F, Culpepper J, Knowles DM, Moore PS (diciembre de 1994). "Identificación de secuencias de ADN similares a herpesvirus en el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA". Ciencia . 266 (5192): 1865–9. Código Bib : 1994 Ciencia... 266.1865C. doi : 10.1126/ciencia.7997879. PMID  7997879. S2CID  29977325.
  5. ^ Offermann MK (2007). "Factores reguladores de interferón codificados por el virus del herpes del sarcoma de Kaposi". Virus del herpes del sarcoma de Kaposi: nuevas perspectivas . Temas actuales en microbiología e inmunología. Vol. 312. págs. 185–209. doi :10.1007/978-3-540-34344-8_7. ISBN 978-3-540-34343-1. Número de identificación personal  17089798.
  6. ^ Moore PS, Boshoff C, Weiss RA, Chang Y (diciembre de 1996). "Mimetismo molecular de genes de citocinas humanas y de la vía de respuesta a citocinas por KSHV". Science . 274 (5293): 1739–44. Bibcode :1996Sci...274.1739M. doi :10.1126/science.274.5293.1739. PMID  8939871. S2CID  29713179.
  7. ^ Gao SJ, Boshoff C, Jayachandra S, Weiss RA, Chang Y, Moore PS (octubre de 1997). "KSHV ORF K9 (vIRF) es un oncogén que inhibe la vía de señalización del interferón". Oncogene . 15 (16): 1979–85. doi : 10.1038/sj.onc.1201571 . PMID  9365244.
  8. ^ Rotondo JC, Borghi A, Selvatici R, Magri E, Bianchini E, Montinari E, et al. (agosto de 2016). "Inactivación inducida por hipermetilación del gen IRF6 como un posible evento temprano en la progresión del carcinoma de células escamosas vulvar asociado con liquen escleroso". JAMA Dermatology . 152 (8): 928–33. doi :10.1001/jamadermatol.2016.1336. PMID  27223861.
  9. ^ Shah, Masaud; Choi, Sangdun (2016), "Interferon Regulatory Factor", en Choi, Sangdun (ed.), Encyclopedia of Signaling Molecules , Nueva York, NY: Springer, págs. 1-10, doi : 10.1007/978-1-4614- 6438-9_101496-1 , ISBN 978-1-4614-6438-9
  10. ^ Santana-de Anda K, Gómez-Martín D, Díaz-Zamudio M, Alcocer-Varela J (diciembre de 2011). "Factores reguladores del interferón: más allá de la respuesta antiviral y su vínculo con el desarrollo de patología autoinmune". Reseñas de autoinmunidad . 11 (2): 98-103. doi :10.1016/j.autrev.2011.08.006. PMID  21872684.
  11. ^ Yanai H, Negishi H, Taniguchi T (noviembre de 2012). "La familia IRF de factores de transcripción: inicio, impacto e implicaciones en la oncogénesis". Oncoimmunology . 1 (8): 1376–1386. doi : 10.4161/onci.22475 . PMC 3518510 . PMID  23243601. 

Enlaces externos

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