Palbociclib , que se comercializa bajo la marca Ibrance, entre otras, es un medicamento desarrollado por Pfizer para el tratamiento del cáncer de mama HR -positivo y HER2 -negativo . Es un inhibidor selectivo de las quinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6 . [5] [6] Palbociclib fue el primer inhibidor de CDK4/6 que se aprobó como terapia contra el cáncer. [7]
Es un inhibidor selectivo de las quinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6 . [5] [6]
En la fase G1 del ciclo celular , las células de los mamíferos deben pasar por un punto de control, conocido como punto de restricción "R", para completar el ciclo celular y dividirse. El complejo CDK4 y CDK6 con ciclina D impulsa la fosforilación de la proteína del retinoblastoma , Rb, que permite que la célula pase R y se comprometa a dividirse . [8] La regulación de una o más proteínas involucradas en este punto de control se pierde en muchos cánceres. Sin embargo, al inhibir CDK4/6, palbociclib asegura que el complejo ciclina D-CDK4/6 no pueda ayudar a fosforilar Rb. Esto evita que la célula pase R y salga de G1, y a su vez continúe a través del ciclo celular. [8]
Palbociclib se toma diariamente por vía oral con alimentos en un ciclo de 21 días de medicación activa, seguido de una semana de abstinencia. Actualmente, palbociclib se prescribe como terapia combinada con letrozol o fulvestrant . [9] Los pacientes tampoco deben consumir inhibidores o inductores de CYP3A mientras toman palbociclib. La información de la FDA también advierte contra el consumo de productos de pomelo mientras se toma palbociclib, para evitar interacciones negativas . [9]
El medicamento fue revisado y aprobado bajo los programas acelerados de Revisión Prioritaria y Designación de Terapia Innovadora de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 3 de febrero de 2015, como tratamiento (en combinación con letrozol) para pacientes con cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno positivo (ER+). [10] Esta fue una aprobación acelerada . [11]
En marzo de 2017, la FDA otorgó la aprobación regular a palbociclib para el cáncer de mama avanzado o metastásico con receptor hormonal (HR) positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo , en combinación con un inhibidor de la aromatasa . [12]
En febrero de 2015, se completó el reclutamiento de pacientes en un ensayo de fase III , PALOMA-2, que informó resultados positivos en abril de 2016. [13] Los resultados del ensayo PALOMA-2, publicados en noviembre de 2016, mostraron una supervivencia sin progresión significativamente más prolongada en pacientes que recibieron palbociclib en combinación con letrozol, en comparación con los pacientes que recibieron letrozol y placebo. La supervivencia sin progresión se evaluó mediante la progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente según los criterios RECIST o la muerte durante el estudio. En el momento de la publicación, no había suficientes datos sobre la supervivencia general y se planea un análisis final después de que se produzcan un total de 390 muertes por protocolo y de acuerdo con las agencias reguladoras. Cabe destacar que se observó que la adición de palbociclib provocó tasas más altas de eventos mielotóxicos en el estudio. [14]
El fármaco fue aprobado para su uso en la Unión Europea en noviembre de 2016 como tratamiento para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor hormonal (HR) positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, ya sea en combinación con un inhibidor de la aromatasa o, para mujeres que han recibido terapia endocrina previa , en combinación con fulvestrant. En mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, también se debe administrar un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante . [15]
En diciembre de 2017, el NHS aceptó el uso de palbociclib después de pasar por el proceso del Consorcio Escocés de Medicamentos para medicamentos utilizados para tratar el cáncer de mama muy raro y terminal. [16]
La mayoría de los pacientes que toman palbociclib experimentan neutropenia , una afección en la que el paciente tiene un número anormalmente bajo de neutrófilos . Este efecto secundario afecta al sistema inmunológico y, por lo tanto, es probable que sea responsable del segundo efecto secundario más común, la infección . [17] La leucopenia y la anemia también son frecuentes entre los pacientes que toman palbociclib. [17] Más del 10% de los pacientes también experimentan efectos secundarios como fatiga , náuseas , diarrea , infección respiratoria , dolor de cabeza , trombocitopenia , vómitos y disminución del apetito. [18] [17] La FDA también indica que los pacientes deben estar atentos para controlarse a sí mismos para detectar cualquier signo de embolia pulmonar . La FDA advierte además que las mujeres deben ser conscientes de que el medicamento puede tener un efecto nocivo en el feto y, por lo tanto, no debe tomarse durante el embarazo. [9]
La aprobación de la FDA y la EMA para palbociclib depende de los resultados de los ensayos clínicos en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP). Sin embargo, aunque los datos han demostrado ser prometedores (un estudio [19] tuvo valores p muy cercanos al umbral de significación que, con más ensayos clínicos, podrían demostrar significación estadística), hasta 2019 [actualizar]no hay una mejora significativa evidente en la supervivencia general (SG) al tomar palbociclib. Por ejemplo, en el ensayo PALOMA-2, más del 70 % de los pacientes que fueron tratados con palbociclib y letrozol progresaron a los 40 meses. [20] Esto ha impedido la aceptación mundial del fármaco, ya que los análisis económicos no han encontrado que palbociclib sea rentable.
La resistencia de novo a palbociclib implica una variedad de dianas tanto aguas arriba como aguas abajo de la vía CDK4/6 a Rb. La sobreexpresión del factor de transcripción E2F2 es capaz de promover la resistencia a la inhibición de CDK4/6 más que la pérdida de Rb por sí sola (la diana directa aguas abajo de CDK4/6). [21] Palbociclib es menos eficaz en pacientes cuyas células de cáncer de mama sobreexpresan ciclina E1 o E2 y Brk (quinasa relacionada con el tumor de mama). Brk es una quinasa intracelular que se sobreexpresa en el 60% de los cánceres de mama y cuya amplificación conduce a una mayor fosforilación de Y88 de la proteína p27, así como a un aumento de la actividad de ciclina D y CDK4, lo que hace que las células cancerosas sean más resistentes a palbociclib. [21]
Un estudio de 2018 descubrió que las mutaciones en una vía completamente no relacionada con el eje CDK4/6-Rb también están implicadas en la resistencia al palbociclib. La pérdida del supresor tumoral FAT1 promovió la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 a través de la vía Hippo , una vía de señalización que se sabe que funciona como supresor tumoral. [22] Anteriormente, se había sugerido que FAT1 era un supresor tumoral y un oncogén, aunque nunca antes se había vinculado explícitamente con la resistencia. El equipo descubrió que las células suprimidas por FAT1 requerían dosis significativamente más altas de inhibidores de CDK4/6 para bloquear la proliferación de células de cáncer de mama in vivo . [22]
Palbociclib está indicado en células de cáncer de mama metastásico HR+, HER2-. Debido a que la inhibición de CDK4/6 actúa directamente después de los objetivos de la terapia endocrina, es posible que se desarrolle una resistencia cruzada a la terapia como resultado de la progresión del paciente en la terapia hormonal. Sin embargo, en general, los tumores resistentes a las hormonas pueden mantener la sensibilidad a la inhibición de CDK4/6, con un éxito particular observado en pacientes que recibieron una terapia combinada de palbociclib con terapia endocrina. [20] Por ejemplo, el ensayo PALOMA-3 que estudió el beneficio de palbociclib y fulvestrant frente a fulvestrant solo encontró que el régimen de tratamiento combinado mejoró la PFS tanto en pacientes con una mutación ESR1 como en aquellos con ctDNA de tipo salvaje ESR1 . Estos resultados indican que los inhibidores de CDK4/6 son efectivos independientemente del estado de mutación ESR1 , un marcador que de lo contrario revelaría que un paciente es resistente a las hormonas. [23]
Ciertas manifestaciones de resistencia a la terapia endocrina pueden sensibilizar aún más el cáncer de mama a los inhibidores de CDK4/6. Por ejemplo, las deficiencias en la reparación de errores de emparejamiento causadas por la mutación MutL en el cáncer de mama ER+ evaden la inhibición de CDK4 mediada por CHK2, lo que conduce a la resistencia endocrina. [20] Sin embargo, se ha demostrado que los inhibidores de CDK4/6 son altamente efectivos en células de cáncer de mama ER+ defectuosas en MutL, y MutL tiene potencial como biomarcador para identificar pacientes altamente adecuados para el tratamiento con inhibidores de CDK4/6.
Los investigadores del Instituto Dana Farber descubrieron que las células de cáncer de mama que desarrollaron resistencia al palbociclib se volvieron a sensibilizar al fármaco después de unas "vacaciones de tratamiento" de siete días. [24] Los científicos relacionaron el desarrollo inicial de resistencia con un aumento de la expresión de CDK6 (pero no de CDK4, el otro objetivo de palbociclib), con el mecanismo específico de regulación positiva de CDK6 que se origina a partir de la supresión de la vía TGF-β a través del microARN miR-432-5p . Los científicos hicieron este descubrimiento después de notar que, en el laboratorio, se descubrió que todas las células de cáncer de mama en la placa adquirían resistencia al mismo tiempo, un fenómeno contrario a los modelos clásicos de adquisición de resistencia en los que una o dos células se vuelven resistentes y luego se expanden para abarcar más del tumor a medida que se dividen. Estas células resistentes al palbociclib tampoco contenían una mutación particular, sino que se volvieron resistentes a través de y continuaron propagando esta resistencia a las células vecinas a través de exosomas. Aunque el mecanismo de esta resistencia aún no se ha dilucidado, abre una vía para futuras investigaciones sobre un método completamente nuevo a través del cual las células cancerosas adquieren resistencia. Por otra parte, esto sugiere que los pacientes que aparentemente progresan con palbociclib podrían beneficiarse de un tratamiento a largo plazo después de una pausa en el tratamiento en la que sus tumores se "reinician".
Existen diversos medios a través de los cuales las células cancerosas se vuelven resistentes al palbociclib, con mecanismos de resistencia que involucran múltiples objetivos y procesos a lo largo de la vía en la que opera el palbociclib. Investigaciones anteriores estiman que las células de cáncer de mama muestran adaptación contra el palbociclib tan pronto como 72 horas después del tratamiento. [21] Se demostró que la evidencia de esto "estaba mediada por la activación no canónica de los complejos ciclina D1/CDK2, que a su vez inducía una recuperación de la expresión de ciclina E2 y la entrada [posterior] en la fase S a pesar de la inhibición de CDK4/6" aguas arriba de estos dos objetivos. [21] Además, se estima que aproximadamente el 10% de los pacientes tienen resistencia primaria a los inhibidores de CDK4/6 (resistencia antes de la terapia farmacológica). [25] Por ejemplo, los pacientes que muestran evidencia de pérdida funcional de Rb al inicio no es probable que se beneficien de la inhibición de CDK4/6, ni tampoco los pacientes que muestran evidencia inicial de mayor expresión de ciclina E1 o una alta relación CCNE1/RB. [25]
El ensayo PALOMA-3 anunció en abril de 2015 que la adición de palbociclib era superior al fulvestrant solo para la supervivencia libre de progresión . [26]
En el ensayo de fase II PALOMA-1 presentado en la reunión anual de abril de 2014 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, se demostró que la adición de palbociclib a letrozol desaceleraba significativamente la progresión del cáncer avanzado ( la supervivencia libre de progresión media aumentó de 10,2 meses a 20,2 meses), pero no se demostró que tuviera un efecto estadísticamente significativo en el aumento de los tiempos de supervivencia general de los pacientes . [27] [28] [29]
El 31 de mayo de 2020, Pfizer anunció los resultados de un análisis de eficacia y futilidad planificado previamente. Los resultados indican que, cuando se utiliza en combinación con terapia endocrina posoperatoria, "es poco probable que muestre una mejora estadísticamente significativa en el criterio de valoración principal de supervivencia libre de enfermedad invasiva (iDFS)". [30] El ensayo se realizó en pacientes masculinos y femeninos con cáncer de mama en etapa temprana con HR positivo y HER2 negativo.
Según el Instituto Nacional del Cáncer de los NIH, actualmente hay 39 ensayos clínicos activos que prueban el palbociclib solo o en combinación con otros medicamentos. Si bien la mayoría de estos ensayos están explorando otros usos del palbociclib para tratar el cáncer de mama, otros ensayos están investigando las posibles aplicaciones del palbociclib para cánceres de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas , metástasis cerebral recurrente, carcinoma de células escamosas, tumores del sistema nervioso central y otros tipos de tumores sólidos. [31]
En diciembre de 2017, Pfizer anunció que el ensayo PALOMA-2, un ensayo de fase III en curso que combina palbociclib con letrozol, mostró una reducción del 44 % en el riesgo de progresión de la enfermedad entre los sujetos del ensayo. El ensayo también ha demostrado una mejora de más de un año en la supervivencia libre de progresión media para los pacientes que recibieron la terapia combinada (en comparación con letrozol solo). El tiempo medio de seguimiento de los pacientes de PALOMA-2 ahora supera los tres años, lo que lo convierte en el dato rastreable más largo para el estudio de fase III de un inhibidor de CDK4/6. [7]
Palbociclib se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 2 como tratamiento combinado con SERD orales para el cáncer de mama ER+ / HER2- . Los estudios incluyen palbociclib más rintodestrant de G1 Therapeutic [32] y Zn-c5 de Zentalis. [33]
Palbociclib tiene varios competidores directos actualmente en el mercado o en ensayos clínicos. En septiembre de 2017, abemaciclib , otro inhibidor selectivo de CDK4/6 propiedad y fabricado por Eli Lilly , fue aprobado para el cáncer de mama metastásico avanzado HR-positivo, HER2-negativo tanto en combinación con fulvestrant como como monoterapia . En marzo de 2017, la FDA también aprobó ribociclib , propiedad de Novartis , como terapia combinada con inhibidores de la aromatasa para indicaciones similares a las de palbociclib y ribociclib. En particular, ribociclib parece tener también un efecto inhibidor sobre la actividad de la ciclina D3 /CDK6. [34] G1 Therapeutics [35] también tiene un inhibidor de CDK4/6, trilaciclib , que está pendiente de aprobación por parte de la FDA (fecha de decisión prevista del 15 de febrero de 2021) para su uso en el cáncer de pulmón de células pequeñas. [36]
Ibrance "se puede pedir a través de farmacias especializadas seleccionadas" y "se vende por $9,850 por 30 días o $118,200 por un suministro de un año antes de los descuentos". [37] Según una declaración de Pfizer con sede en Nueva York , el precio "no es el costo que pagan la mayoría de los pacientes o pagadores" ya que la mayoría de las recetas se dispensan a través de planes de salud, que negocian descuentos para medicamentos u obtienen concesiones de precios exigidas por el gobierno. [37] En los Estados Unidos, las farmacias especializadas llenan recetas de medicamentos que generalmente son de alto costo. [38] [39]
En febrero de 2017, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido publicó una declaración en la que afirmaba que el coste de Ibrance (aproximadamente 3700 dólares estadounidenses/28 días) no justificaba los beneficios sanitarios adicionales. [40] Se afirmó que, con los efectos secundarios que causaba Ibrance, no era un medicamento rentable para que el NICE lo avalara. [41] En ese momento, el tratamiento de un año con palbociclib y un fármaco como fulvestrant tenía un precio de 106 105 dólares estadounidenses (79 650 libras esterlinas). [41] En noviembre de 2017, el NICE anunció que, tras negociar con Pfizer, se descontaría el precio y se recomendaría el uso del fármaco. [42]
