Los interferones tipo I (IFN) son citocinas que desempeñan papeles esenciales en la inflamación , inmunorregulación , reconocimiento de células tumorales y respuestas de células T. En el genoma humano, un grupo de trece genes IFN funcionales se encuentra en la citobanda 9p21.3 sobre aproximadamente 400 kb incluyendo genes codificantes para IFNα ( IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA16, IFNA17 e IFNA21 ), IFNω ( IFNW1 ), IFNɛ ( IFNE ), IFNк ( IFNK ) e IFNβ ( IFNB1 ), más 11 pseudogenes IFN. [1]
Los interferones se unen a los receptores de interferón . Todos los IFN de tipo I se unen a un complejo receptor específico de la superficie celular conocido como receptor IFN-α ( IFNAR ), que consta de cadenas IFNAR1 e IFNAR2 .
Los IFN de tipo I se encuentran en todos los mamíferos y se han encontrado moléculas homólogas (similares) en aves, reptiles, anfibios y especies de peces. [2] [3]
El IFN-α y el IFN-β son secretados por muchos tipos de células, incluidos los linfocitos ( células NK , células B y células T ), macrófagos, fibroblastos, células endoteliales, osteoblastos y otros. Estimulan tanto a los macrófagos como a las células NK para provocar una respuesta antiviral, que involucra las vías antivirales IRF3/IRF7, [4] y también son activos contra los tumores . Las células dendríticas plasmocitoides han sido identificadas como los productores más potentes de IFN de tipo I en respuesta al antígeno y, por lo tanto, se las ha denominado células productoras naturales de IFN. [ cita requerida ]
El IFN-ω es liberado por los leucocitos en el lugar de la infección viral o de los tumores. [ cita requerida ]
El IFN-α actúa como un factor pirogénico al alterar la actividad de las neuronas termosensibles del hipotálamo , lo que provoca fiebre. Lo hace uniéndose a los receptores opioides y provocando la liberación de prostaglandina-E 2 (PGE 2 ). [ cita requerida ]
El IFN-α utiliza un mecanismo similar para reducir el dolor: interactúa con el receptor opioide μ para actuar como analgésico . [5]
En ratones, el IFN-β inhibe la producción de factores de crecimiento por parte de las células inmunes, lo que retarda el crecimiento del tumor, e inhibe que otras células produzcan factores de crecimiento productores de vasos, bloqueando así la angiogénesis tumoral e impidiendo que el tumor se conecte al sistema de vasos sanguíneos. [6]
Se sabe que la regulación negativa de la señalización del interferón tipo I es importante tanto en ratones como en humanos. Se han descubierto pocos reguladores endógenos que ejerzan esta importante función reguladora, como SOCS1 y la proteína que interactúa con el receptor de hidrocarburos arílicos (AIP). [7]
Los tipos de mamíferos se denominan IFN-α (alfa), IFN-β (beta), IFN-κ (kappa), IFN-δ (delta), IFN-ε (épsilon), IFN-τ (tau), IFN-ω (omega) e IFN-ζ (zeta, también conocido como limitina). [8] [9] De estos tipos, IFN-α, IFN-ω e IFN-τ pueden funcionar en todas las especies. [10]
Las proteínas IFN-α son producidas principalmente por las células dendríticas plasmocitoides (pDCs). Están principalmente involucradas en la inmunidad innata contra la infección viral. Los genes responsables de su síntesis se presentan en 13 subtipos que se denominan IFNA1 , IFNA2 , IFNA4 , IFNA5 , IFNA6 , IFNA7 , IFNA8 , IFNA10 , IFNA13 , IFNA14 , IFNA16 , IFNA17 e IFNA21 . Estos genes se encuentran juntos en un grupo en el cromosoma 9 .
El IFN-α también se produce sintéticamente como medicamento para la leucemia de células pilosas. La denominación común internacional (DCI) del producto es interferón alfa . El tipo recombinante es interferón alfacon-1 . Los tipos pegilados son interferón alfa-2a pegilado e interferón alfa-2b pegilado .
El interferón omega felino recombinante es una forma de IFN-α (no ω) felino para uso veterinario. [10]
Las proteínas IFN-β son producidas en grandes cantidades por los fibroblastos . Tienen una actividad antiviral que está involucrada principalmente en la respuesta inmune innata. Se han descrito dos tipos de IFN-β, IFN-β1 ( IFNB1 ) e IFN-β3 (IFNB3) [11] (un gen designado IFN-β2 es en realidad IL-6 ).
En la actualidad, los IFN-ε, -κ, -τ y -ζ parecen presentarse en una única isoforma en los seres humanos, el IFNK . Solo los rumiantes codifican el IFN-τ, una variante del IFN-ω. Hasta ahora, el IFN-ζ solo se encuentra en ratones, mientras que un homólogo estructural, el IFN-δ, se encuentra en una amplia variedad de mamíferos placentarios que no son primates ni roedores. La mayoría de los mamíferos placentarios, pero no todos, codifican genes funcionales de IFN-ε e IFN-κ. [ cita requerida ] .
El IFN-ω, aunque solo tiene una forma funcional descrita hasta la fecha ( IFNW1 ), tiene varios pseudogenes : IFNWP2 , IFNWP4 , IFNWP5 , IFNWP9 , IFNWP15 , IFNWP18 e IFNWP19 en humanos. Muchos mamíferos placentarios no primates expresan múltiples subtipos de IFN-ω.
Este subtipo de IFN tipo I se describió recientemente como un pseudogén en humanos, pero potencialmente funcional en el genoma del gato doméstico. En todos los demás genomas de mamíferos placentarios no felinos, el IFN-ν es un pseudogén; en algunas especies, el pseudogén está bien conservado, mientras que en otras, está muy mutilado o es indetectable. Además, en el genoma del gato, el promotor del IFN-ν está mutado de forma perjudicial. Es probable que la familia de genes del IFN-ν se volviera inútil antes de la diversificación de los mamíferos. Su presencia en el borde del locus del IFN tipo I en los mamíferos puede haberlo protegido de la destrucción, lo que permitió su detección. [ cita requerida ]
Desde la década de 1980 en adelante, los miembros de la familia de IFN tipo I han sido el tratamiento estándar como agentes inmunoterapéuticos en la terapia del cáncer. En particular, el IFNα ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el cáncer. Hasta la fecha, las compañías farmacéuticas producen varios tipos de IFNα recombinante y pegilado para uso clínico; por ejemplo, IFNα2a ( Roferon-A , Roche), IFNα2b ( Intron-A , Schering-Plough) e IFNα2b pegilado (Sylatron, Schering Corporation) para el tratamiento de la leucemia de células pilosas , el melanoma , el carcinoma de células renales , el sarcoma de Kaposi , el mieloma múltiple , el linfoma folicular y no Hodgkin y la leucemia mielógena crónica . El IFNβ humano ( Feron , Toray ltd.) también ha sido aprobado en Japón para tratar el glioblastoma , el meduloblastoma , el astrocitoma y el melanoma .[1]
Un metanálisis de datos de pacientes individuales de gran tamaño que utilizó 9937 pacientes obtenidos de cBioportal indica que la alteración del número de copias del grupo de genes IFN es prevalente entre 24 tipos de cáncer . En particular, la eliminación de este grupo se asocia significativamente con un aumento de la mortalidad en muchos tipos de cáncer, en particular los cánceres de útero , riñón y cerebro . El análisis PanCancer del Atlas del Genoma del Cáncer también mostró que la alteración del número de copias del grupo de genes IFN se asocia significativamente con una disminución de la supervivencia general . Por ejemplo, la supervivencia general de los pacientes con glioma cerebral se redujo de 93 meses (diploidía) a 24 meses. En conclusión, la alteración del número de copias del grupo de genes IFN se asocia con un aumento de la mortalidad y una disminución de la supervivencia general en el cáncer. [1]
Desde la década de 1980 en adelante, los miembros de la familia de IFN tipo I han sido el tratamiento estándar como agentes inmunoterapéuticos en la terapia del cáncer. En particular, el IFNα ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el cáncer. Hasta la fecha, las compañías farmacéuticas producen varios tipos de IFNα recombinante y pegilado para uso clínico; por ejemplo, IFNα2a ( Roferon-A , Roche), IFNα2b ( Intron-A , Schering-Plough) e IFNα2b pegilado (Sylatron, Schering Corporation) para el tratamiento de la leucemia de células pilosas , el melanoma , el carcinoma de células renales , el sarcoma de Kaposi , el mieloma múltiple , el linfoma folicular y no Hodgkin y la leucemia mielógena crónica . El IFNβ humano ( Feron , Toray ltd.) también ha sido aprobado en Japón para tratar el glioblastoma , el meduloblastoma , el astrocitoma y el melanoma . [1]
Al combinar inhibidores de PD-1/PD-L1 con interferones de tipo I, los investigadores pretenden abordar múltiples mecanismos de resistencia y mejorar la respuesta inmunitaria antitumoral general. El enfoque está respaldado por estudios preclínicos y clínicos que muestran efectos sinérgicos prometedores, en particular en el melanoma y el carcinoma renal . Estos estudios revelan una mayor infiltración y activación de las células T dentro del microambiente tumoral , el desarrollo de células T de memoria y una supervivencia prolongada del paciente. [12]
Debido a sus potentes propiedades antivirales, los IFN de tipo 1 recombinantes pueden utilizarse para el tratamiento de infecciones virales persistentes. El IFN-α pegilado es el tratamiento estándar actual cuando se trata de infecciones crónicas por hepatitis B y C. [13]
Actualmente, existen cuatro variantes de IFN-β1 aprobadas por la FDA que se utilizan como tratamiento para la esclerosis múltiple recurrente . [14] El IFN-β1 no es un tratamiento adecuado para pacientes con formas progresivas y no recurrentes de esclerosis múltiple. [15] Si bien el mecanismo de acción no se comprende completamente, se ha descubierto que el uso de IFN-β1 reduce las lesiones cerebrales, aumenta la expresión de citocinas antiinflamatorias y reduce la infiltración de células T en el cerebro. [16] [17]
Uno de los principales factores limitantes en la eficacia de la terapia con interferón tipo I son las altas tasas de efectos secundarios. Entre el 15% y el 40% de las personas que reciben tratamiento con IFN tipo 1 desarrollan trastornos depresivos mayores. [18] Con menor frecuencia, el tratamiento con interferón también se ha asociado con ansiedad, letargo, psicosis y parkinsonismo. [19] Los trastornos del estado de ánimo asociados con la terapia con IFN se pueden revertir con la interrupción del tratamiento, y la depresión relacionada con la terapia con IFN se trata eficazmente con la clase de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. [20]
Las interferonopatías son una clase de enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes hereditarias caracterizadas por una sobreexpresión de interferón tipo 1 y de genes estimulados por interferón. Los síntomas de estas enfermedades se presentan en un amplio espectro clínico y, a menudo, se parecen a los de las infecciones virales adquiridas mientras el niño está en el útero, aunque carecen de cualquier origen infeccioso. [21] La etiología es en gran parte aún desconocida, pero las mutaciones genéticas más comunes están asociadas con la regulación de los ácidos nucleicos, lo que lleva a la mayoría de los investigadores a sugerir que surgen de la incapacidad de los sistemas antivirales para diferenciar entre el ADN y el ARN del huésped y el viral. [22]
Los IFN tipo I aviares han sido caracterizados y asignados preliminarmente a subtipos (IFN I, IFN II e IFN III), pero su clasificación en subtipos debe esperar una caracterización más extensa de los genomas aviares. [ cita requerida ]
Los IFN de tipo I funcionales de lagarto se pueden encontrar en bases de datos del genoma de lagarto. [ cita requerida ]
Se han purificado los IFN de tipo I de tortuga (se necesitan referencias de la década de 1970). Se parecen a los homólogos de los mamíferos.
La existencia de los IFN de tipo I en anfibios se ha inferido a partir del descubrimiento de los genes que codifican sus cadenas receptoras. Aún no se han purificado ni se han clonado sus genes.
El IFN de tipo I de los peces óseos se clonó primero en el pez cebra [23] [24] y luego en muchas otras especies de teleósteos, incluidos el salmón y el pez mandarín [25] [26] Con pocas excepciones, y en marcado contraste con los IFN de las aves y, especialmente, de los mamíferos, están presentes como genes únicos (sin embargo, se observan múltiples genes en los genomas de peces poliploides, posiblemente derivados de la duplicación del genoma completo). A diferencia de los genes de IFN de los amniotas, los genes de IFN de tipo I de los peces contienen intrones, en posiciones similares a las de sus ortólogos, ciertas interleucinas. A pesar de esta importante diferencia, en función de su estructura tridimensional, estos IFN de los peces se han asignado como IFN de tipo I [27] . Mientras que en las especies de mamíferos todos los IFN de tipo I se unen a un único complejo receptor, los diferentes grupos de IFN de tipo I de los peces se unen a diferentes complejos receptores. [28] Hasta ahora se han identificado varios IFN de tipo I (IFNa, b, c, d, e, f y h) en peces teleósteos, con tan solo un subtipo en el pez globo verde y hasta seis subtipos en el salmón, además de un nuevo subtipo recientemente identificado, IFNh, en el pez mandarín. [25] [26]
