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Hipofosfatemia ligada al cromosoma X

La hipofosfatemia ligada al cromosoma X ( XLH ) es una forma dominante de raquitismo (u osteomalacia ) ligada al cromosoma X que se diferencia de la mayoría de los casos de raquitismo por deficiencia dietética en que los suplementos de vitamina D no la curan. Puede causar deformidad ósea, incluida baja estatura y genu varum (piernas arqueadas). Se asocia con una mutación en la secuencia del gen PHEX (Xp.22) y la posterior inactividad de la proteína PHEX. [2] Las mutaciones PHEX conducen a un nivel circulante elevado (sistémico) de la hormona FGF23, lo que resulta en pérdida renal de fosfato, [3] y elevaciones locales de la proteína osteopontina que inhibe la mineralización/calcificación en la matriz extracelular de huesos y dientes. [4] [5] Una mutación inactivante en el gen PHEX produce un aumento del FGF23 circulante sistémico y una disminución de la actividad enzimática de la enzima PHEX que normalmente elimina (degrada) la proteína osteopontina que inhibe la mineralización; en XLH, la disminución de la actividad de la enzima PHEX conduce a una acumulación de osteopontina inhibidora localmente en huesos y dientes para bloquear la mineralización que, junto con la pérdida renal de fosfato, causa osteomalacia y odontomalacia. [6] [7]

Tanto para la XLH como para la hipofosfatasia, las relaciones del par inhibidor-enzima funcionan para regular la mineralización en la matriz extracelular a través de un efecto de activación doble negativo (que inhibe los inhibidores) de una manera descrita como el Principio de Plantilla . [8] [9] Ambos mecanismos subyacentes (pérdida renal sistémica de fosfato y acumulación local de inhibidores de la mineralización) contribuyen a la fisiopatología de la XLH que conduce a huesos y dientes blandos (hipomineralización, osteomalacia/odontomalacia). [10] [11] [12] La prevalencia de la enfermedad es de 1 entre 20.000. [13]

La hipofosfatemia ligada al cromosoma X puede agruparse con el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante en términos generales como raquitismo hipofosfatémico . El raquitismo hipofosfatémico está asociado con al menos otras nueve mutaciones genéticas. [14] El tratamiento clínico del raquitismo hipofosfatémico puede diferir dependiendo de las mutaciones específicas asociadas con un caso individual, pero los tratamientos están dirigidos a elevar los niveles de fosfato para promover la formación normal de hueso. [15]

Síntomas y signos

Los síntomas más comunes de XLH afectan los huesos y los dientes, provocando dolor, anomalías y osteoartritis . Los síntomas y signos pueden variar entre niños y adultos y pueden incluir (entre otros):

Niños

Adultos

Genética

La XLH afecta aproximadamente a 1:20.000 personas y es la causa más común de pérdida hereditaria de fosfato. [26]

Está asociado con una mutación en la secuencia del gen PHEX , ubicada en el cromosoma X humano en la ubicación Xp22.2-p22.1. [1] [2] [29] La proteína PHEX regula otra proteína llamada factor de crecimiento de fibroblastos 23 (producido a partir del gen FGF23). El factor de crecimiento de fibroblastos 23 normalmente inhibe la capacidad de los riñones para reabsorber fosfato en el torrente sanguíneo. Las mutaciones genéticas en PHEX le impiden regular correctamente el factor de crecimiento de fibroblastos 23. La hiperactividad de FGF-23 reduce la 1α-hidroxilación de la vitamina D y la reabsorción de fosfato por los riñones, lo que provoca hipofosfatemia y las características relacionadas del raquitismo. [30] También en XLH, donde la actividad enzimática PHEX está ausente o reducida, la osteopontina [31] , una proteína sustrato secretada que inhibe la mineralización y que se encuentra en la matriz extracelular del hueso [32], se acumula en el hueso (y los dientes) para contribuir a la osteomalacia (y odontomalacia) como se muestra en el homólogo de ratón (Hyp) de XLH y en pacientes con XLH. [33] [34] [35]

El trastorno se hereda de forma dominante ligada al cromosoma X. [1] [2] Esto significa que el gen defectuoso responsable del trastorno (PHEX) está ubicado en el cromosoma X, y solo una copia del gen defectuoso es suficiente para causar el trastorno cuando se hereda de un padre que tiene el trastorno. Los machos normalmente son hemicigotos para el cromosoma X y tienen una sola copia. Como resultado, los trastornos dominantes ligados al cromosoma X suelen mostrar una mayor expresividad en los hombres que en las mujeres. [ cita necesaria ]

Como el cromosoma X es uno de los cromosomas sexuales (el otro es el cromosoma Y ), la herencia ligada al cromosoma X está determinada por el sexo del padre que porta un gen específico y, a menudo, puede parecer compleja. Esto se debe a que, normalmente, las mujeres tienen dos copias del cromosoma X y los hombres solo una copia. La diferencia entre los patrones de herencia dominante y recesiva también influye en la determinación de las posibilidades de que un niño herede un trastorno ligado al cromosoma X de su familia. [ cita necesaria ]

Diagnóstico

La evaluación del raquitismo en el laboratorio clínico comienza con la evaluación de los niveles séricos de calcio, fosfato y fosfatasa alcalina. En el raquitismo hipofosfatémico, los niveles de calcio pueden estar dentro o ligeramente por debajo del rango de referencia; Los niveles de fosfatasa alcalina estarán significativamente por encima del rango de referencia. Bioquímicamente, la XLH se reconoce por hipofosfatemia . [36]

Evalúe cuidadosamente los niveles de fosfato sérico en el primer año de vida, porque el rango de referencia de concentración para los lactantes (5,0 a 7,5 mg/dL) es alto en comparación con el de los adultos (2,7 a 4,5 mg/dL). [ cita necesaria ]

Los niveles séricos de hormona paratiroidea están dentro del rango de referencia o ligeramente elevados. Los niveles de calcitriol (1,25-(OH) 2 vitamina D 3 ) son bajos o están dentro del rango de referencia inferior. Lo más importante es que la pérdida urinaria de fosfato está por encima del rango de referencia. [ cita necesaria ]

La reabsorción tubular renal de fosfato (TRP) en la hipofosfatemia ligada al cromosoma X es del 60%; El TRP normal supera el 90% con la misma concentración reducida de fosfato plasmático. El PRT se calcula con la siguiente fórmula: [ cita necesaria ]

1 − [Aclaramiento de fosfato (C P i ) / Aclaramiento de creatinina (C cr )] × 100

Tratamiento

La terapia convencional consistió en medicamentos que incluían la hormona del crecimiento humano , calcitriol y fosfato oral , [37] [38] y calcitriol; [37] [38] Los efectos no deseados de esta terapia han incluido hiperparatiroidismo secundario , nefrocalcinosis , cálculos renales y anomalías cardiovasculares.

En febrero de 2018, la Agencia Europea de Medicamentos autorizó por primera vez un anticuerpo monoclonal dirigido contra FGF23, el primer fármaco dirigido a la causa subyacente de esta afección, [39] llamado burosumab . [40] Luego obtuvo la licencia de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. en junio de 2018 [41]

La deformidad de la pierna se puede tratar con marcos de Ilizarov y CAOS . [42] En caso de arqueamiento severo, se puede realizar una osteotomía para corregir la forma de la pierna. [42]

sociedad y Cultura

Alianza Internacional XLH: una alianza de grupos internacionales de pacientes para personas afectadas por XLH y trastornos relacionados.

Jennyfer Marques Parinos es una medallista de bronce paralímpica de Brasil que tiene XLH. Ella compite bajo una discapacidad de clase 9.

Ver también

Referencias

  1. ^ abc Rasmussen SA, McKusick VA (23 de junio de 2023) [Publicado originalmente el 4 de junio de 1986], "RAQUITO HIPOFOSFATÉMICO DOMINANTE LIGADO AL X; XLHR", Herencia mendeliana en línea en el hombre , Universidad Johns Hopkins 307800
  2. ^ abc Saito, T.; Nishii, Y.; Yasuda, T.; Ito, N.; Suzuki, H.; Igarashi, T.; Fukumoto, S.; Fujita, T. (octubre de 2009). "Raquitismo hipofosfatémico familiar causado por una gran deleción en el gen PHEX". Revista europea de endocrinología . 161 (4): 647–651. doi : 10.1530/EJE-09-0261 . PMID  19581284.
  3. ^ Carpintero TO (8 de junio de 2022). "Trastornos primarios del metabolismo del fosfato". En Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, et al. (eds.). Endotexto . South Dartmouth, Massachusetts: MDText.com, Inc. PMID  25905395. ID de estantería de la Biblioteca Nacional de Medicina NBK279172.
  4. ^ Barros, Nuevo México; Hoac, B; Neves, RL; Addison, WN; Assis, DM; Murshed, M; Carmona, Alaska; McKee, MD (marzo de 2013). "Procesamiento proteolítico de osteopontina por PHEX y acumulación de fragmentos de osteopontina en hueso de ratón Hyp, el modelo murino de hipofosfatemia ligada al cromosoma X". Revista de investigación de huesos y minerales . 28 (3): 688–99. doi : 10.1002/jbmr.1766 . PMID  22991293. S2CID  20840491.
  5. ^ Boukpessi, T; Hoac, B; Coyac, BR; Léger, T; García, C; Wicart, P; Whyte, diputado; Glorieux, FH; Linglart, A; Chaussain, C; McKee, MD (febrero de 2017). "Osteopontina y la patobiología dentoósea de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X". Hueso . 95 : 151-161. doi :10.1016/j.bone.2016.11.019. PMID  27884786.
  6. ^ Boukpessi, T.; Hoac, B.; Coyac, BR; Léger, T.; García, C.; Wicart, P.; Whyte, diputado; Glorieux, FH; Linglart, A.; Chaussain, C.; McKee, MD (2017). "Osteopontina y la patobiología dentoósea de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X". Hueso . 95 : 151-161. doi :10.1016/j.bone.2016.11.019. PMID  27884786.
  7. ^ Barros, Nuevo México; Hoac, B.; Neves, RL; Addison, WN; Assis, DM; Murshed, M.; Carmona, Alaska; McKee, MD (2013). "Procesamiento proteolítico de osteopontina por PHEX y acumulación de fragmentos de osteopontina en hueso de ratón Hyp, el modelo murino de hipofosfatemia ligada al cromosoma X". Revista de investigación de huesos y minerales . 28 (3): 688–699. doi : 10.1002/jbmr.1766 . PMID  22991293. S2CID  20840491.
  8. ^ Reznikov, N.; Hoac, B.; Buss, DJ; Addison, WN; Barros NMT; McKee, MD (2020). "Estampado biológico de mineralización en el esqueleto: eliminación enzimática local de inhibidores en la matriz extracelular". Hueso . 138 : 115447. doi : 10.1016/j.bone.2020.115447. PMID  32454257. S2CID  218909350.
  9. ^ McKee, médico; Buss, DJ; Reznikov, N. (2022). "Teselación mineral en hueso y principio de estarcido para la mineralización de la matriz extracelular". Revista de biología estructural . 214 (1): 107823. doi : 10.1016/j.jsb.2021.107823. PMID  34915130. S2CID  245187449.
  10. ^ McKee, médico; Buss, DJ; Reznikov, N (13 de diciembre de 2021). "Teselación mineral en hueso y principio de estarcido para la mineralización de la matriz extracelular". Revista de biología estructural . 214 (1): 107823. doi : 10.1016/j.jsb.2021.107823. PMID  34915130. S2CID  245187449.
  11. ^ McKee, médico; Hoac, B; Addison, WN; Barros, Nuevo México; Millán, JL; Chaussain, C (octubre de 2013). "Mineralización de la matriz extracelular en tejidos periodontales: proteínas de la matriz no colágena, enzimas y relación con la hipofosfatasia y la hipofosfatemia ligada al cromosoma X". Periodoncia 2000 . 63 (1): 102–22. doi :10.1111/prd.12029. PMC 3766584 . PMID  23931057. 
  12. ^ Autobús, DJ; Reznikov, N; McKee, MD (1 de noviembre de 2020). "Teselación de minerales cruzados fibrilares en hueso de ratón normal y Hyp según lo revelado por microscopía 3D FIB-SEM". Revista de biología estructural . 212 (2): 107603. doi : 10.1016/j.jsb.2020.107603. PMID  32805412. S2CID  221164596.
  13. ^ Carpintero TO (abril de 1997). "Nuevas perspectivas sobre la biología y el tratamiento del raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X". Pediatra. Clínico. Norte Am . 44 (2): 443–466. doi : 10.1016/S0031-3955(05)70485-5 . PMID  9130929.
  14. ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 193100
  15. ^ "Raquitismo hipofosfatémico". Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras . Institutos Nacionales de Salud. Archivado desde el original el 12 de junio de 2012 . Consultado el 10 de octubre de 2012 .
  16. ^ ab "Osteomalacia y raquitismo". La Biblioteca de Conceptos Médicos Lecturio . Consultado el 24 de agosto de 2021 .
  17. ^ Silva, Sandra; Jeanty, Philippe (7 de junio de 1999). "Cráneo de hoja de trébol o kleeblattschadel". TheFetus.net . MacroMedia. Archivado desde el original el 7 de enero de 2007 . Consultado el 3 de febrero de 2007 .
  18. ^ ab Luger, N. Mach, D. Sevcik, M. Mantyh, P. (2005). Dolor por cáncer de huesos: del mecanismo al modelo y a la terapia. Revista de manejo del dolor y los síntomas . 29(5): 32-46.
  19. ^ ab "Fatiga". MedlinePlus . Consultado el 30 de abril de 2020 .
  20. ^ abcde Linglart, A.; Biosse-Duplan, M.; Briot, K.; Chaussain, C.; Esterle, L.; Guillaume-Czitrom, S.; Kamenický, P.; Nevoux, J.; Prié, D.; Rothenbühler, A.; Wicart, P.; Harvengt, P. (2014). "Manejo terapéutico del raquitismo hipofosfatémico desde la infancia hasta la edad adulta". Conexiones endocrinas . 3 (1): R13–R30. doi :10.1530/EC-13-0103. PMC 3959730 . PMID  24550322. 
  21. ^ Buss, Daniel J.; Rechav, Katya; Reznikov, Natalie; McKee, Marc D. (septiembre de 2023). "Teselación mineral en fibrocartílago de entesis de ratón, tendón de Aquiles y entesopatía calcificante de Hyp: un patrón de mineralización 3D compartido". Hueso . 174 : 116818. doi : 10.1016/j.bone.2023.116818. ISSN  8756-3282. PMID  37295663. S2CID  259131061.
  22. ^ "Descripción general de las fracturas óseas". La Biblioteca de Conceptos Médicos Lecturio . Consultado el 24 de agosto de 2021 .
  23. ^ "Osteoartritis". La Biblioteca de Conceptos Médicos Lecturio . Consultado el 24 de agosto de 2021 .
  24. ^ Skrinar, A.; Dvorak-Ewell, M.; Evins, A.; MacIca, C.; Linglart, A.; Imel, EA; Theodore-Oklota, C.; San Martín, J. (2019). "El impacto de por vida de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X: resultados de una encuesta sobre la carga de enfermedad". Revista de la Sociedad Endocrina . 3 (7): 1321-1334. doi :10.1210/js.2018-00365. PMC 6595532 . PMID  31259293. 
  25. ^ Hawley, S.; Shaw, Nueva Jersey; Delmestri, A.; Prieto-Alhambra, D.; Cooper, C.; Pinedo-Villanueva, R.; Javaid, MK (2020). "Mayor prevalencia de comorbilidad no esquelética relacionada con la hipofosfatemia ligada al cromosoma X: un estudio de cohorte paralelo en el Reino Unido que utiliza CPRD". Reumatología . 60 (9): 4055–4062. doi :10.1093/reumatología/keaa859. PMID  33331900.
  26. ^ ab Beck-Nielsen, Signe Sparre; mogol, zulf; Haffner, Dieter; Nilsson, Ola; Levtchenko, Elena; Ariceta, Gema; de Lucas Collantes, Carmen; Schnabel, Dirk; Jandhyala, Ravi; Mäkitie, Outi (26 de febrero de 2019). "FGF23 y su papel en la morbilidad relacionada con la hipofosfatemia ligada al cromosoma X". Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 14 (1): 58. doi : 10.1186/s13023-019-1014-8 . ISSN  1750-1172. PMC 6390548 . PMID  30808384. 
  27. ^ Buss, Daniel J.; Reznikov, Natalie; McKee, Marc D. (noviembre de 2020). "Teselación de minerales cruzados fibrilares en hueso de ratón normal y Hyp según lo revelado por microscopía 3D FIB-SEM". Revista de biología estructural . 212 (2): 107603. doi : 10.1016/j.jsb.2020.107603. ISSN  1047-8477. PMID  32805412. S2CID  221164596.
  28. ^ Buss, Daniel J.; Rechav, Katya; Reznikov, Natalie; McKee, Marc D. (septiembre de 2023). "Teselación mineral en fibrocartílago de entesis de ratón, tendón de Aquiles y entesopatía calcificante de Hyp: un patrón de mineralización 3D compartido". Hueso . 174 : 116818. doi : 10.1016/j.bone.2023.116818. ISSN  8756-3282. PMID  37295663. S2CID  259131061.
  29. ^ Rasmussen SA, Kniffin CL (17 de octubre de 2023) [Publicado originalmente el 28 de julio de 2005], "HOMOLOGO DE ENDOPEPTIDASA REGULADORA DE FOSFATO, VINCULADO AL X; PHEX", Herencia mendeliana en línea en el hombre , Universidad Johns Hopkins 300550
  30. ^ Perwad, Farzana; Zhang, Martín YH; Tenenhouse, Harriet S.; Portale, Anthony A. (1 de noviembre de 2007). "El factor de crecimiento de fibroblastos 23 altera el metabolismo del fósforo y la vitamina D in vivo y suprime la expresión de 25-hidroxivitamina D-1alfa-hidroxilasa in vitro". Revista americana de fisiología. Fisiología Renal . 293 (5): F1577-1583. doi :10.1152/ajprenal.00463.2006. ISSN  1931-857X. PMID  17699549. S2CID  20559055.
  31. ^ Sodek, J; et al. (2000). "Osteopontina". Revisiones críticas en biología y medicina bucal . 11 (3): 279–303. doi : 10.1177/10454411000110030101 . PMID  11021631.
  32. ^ McKee, médico; et al. (2005). "Jerarquías de matriz extracelular y organización mineral en hueso del complejo craneofacial y esqueleto". Células Tejidos Órganos . 181 (3–4): 176–188. doi :10.1159/000091379. PMID  16612083. S2CID  40705942.
  33. ^ McKee, médico; Hoac, B; Addison, WN; Barros, Nuevo México; Millán, JL; Chaussain, C (octubre de 2013). "Mineralización de la matriz extracelular en tejidos periodontales: proteínas de la matriz no colágena, enzimas y relación con la hipofosfatasia y la hipofosfatemia ligada al cromosoma X". Periodoncia 2000 . 63 (1): 102–22. doi :10.1111/prd.12029. PMC 3766584 . PMID  23931057. 
  34. ^ Boukpessi, T; Hoac, B; Coyac, BR; Léger, T; García, C; Wicart, P; Whyte, diputado; Glorieux, FH; Linglart, A; Chaussain, C; McKee, MD (21 de noviembre de 2016). "Osteopontina y la patobiología dentoósea de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X". Hueso . 95 : 151-161. doi :10.1016/j.bone.2016.11.019. PMID  27884786.
  35. ^ Barros, NMT; et al. (2013). "Procesamiento proteolítico de osteopontina por PHEX y acumulación de fragmentos de osteopontina en hueso de ratón Hyp, el modelo murino de hipofosfatemia ligada al cromosoma X". Revista de investigación de huesos y minerales . 28 (3): 688–699. doi : 10.1002/jbmr.1766 . PMID  22991293.
  36. ^ Haffner, Dieter; Emma, ​​Francisco; Eastwood, Deborah M.; Duplan, Martín Biosse; Bachetta, Justine; Schnabel, Dirk; Wicart, Philippe; Bockenhauer, Detlef; Santos, Fernando; Levtchenko, Elena; Harvengt, Pol; Kirchhoff, Marta; Di Rocco, Federico; Chaussain, Catalina; Brandi, María Louisa (julio de 2019). "Recomendaciones de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X". Reseñas de la Naturaleza Nefrología . 15 (7): 435–455. doi :10.1038/s41581-019-0152-5. ISSN  1759-507X. PMC 7136170 . PMID  31068690. 
  37. ^ ab Imel, EA; DiMeglio, Luisiana; Hui, SL; Carpintero, A; Econs, MJ (15 de febrero de 2010). "El tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X con calcitriol y fosfato aumenta las concentraciones del factor de crecimiento de fibroblastos 23 circulante". Revista de endocrinología clínica y metabolismo . 95 (4): 1846–1850. doi :10.1210/jc.2009-1671. PMC 2853995 . PMID  20157195. 
  38. ^ ab Glorieux, FH; María, PJ; Pettifor, JM; Delvin, EE (30 de octubre de 1980). "Respuesta ósea a las sales de fosfato, ergocalciferol y calcitriol en el raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 303 (18): 1023–1031. doi :10.1056/NEJM198010303031802. PMID  6252463.
  39. ^ Carpintero, PARA; diputado Whyte; Imel EA; Arranque AM; Högler W; Linglart A; Padidela R; Van't Hoff W; Mao M; Chen CY; Skrinar A; Kakkis E; San Martín J; Portale AA (24 de mayo de 2018). "Terapia con burosumab en niños con hipofosfatemia ligada al cromosoma X". The New England Journal of Medicine (manuscrito enviado). 378 (21): 1987–1998. doi :10.1056/NEJMoa1714641. hdl : 1805/18603 . PMID  29791829. S2CID  44135503.
  40. ^ "Detalles de la autorización de la EMA". 17 de septiembre de 2018.
  41. ^ "Comunicado de prensa de la FDA".
  42. ^ ab "Hipofosfatemia ligada al cromosoma X | Centro de información sobre enfermedades raras y genéticas (GARD): un programa NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Consultado el 21 de octubre de 2018 .

enlaces externos