La hidroxinorketamina ( HNK ), o 6-hidroxinorketamina , es un metabolito menor del fármaco anestésico , disociativo y antidepresivo ketamina . [1] Se forma por hidroxilación del intermediario norketamina , otro metabolito de la ketamina. [1] A fines de 2019, (2 R ,6 R )-HNK se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la depresión . [2]
El principal metabolito de la ketamina es la norketamina (80%). [3] La norketamina se convierte de forma secundaria en 4-, 5- y 6-hidroxinorketaminas (15%), principalmente HNK (6-hidroxinorketamina). [3] La ketamina también se transforma en hidroxiketamina (5%). [3] Por lo tanto, la HNK bioactivada comprende menos del 15% de una dosis de ketamina. [3]
A diferencia de la ketamina y la norketamina, la HNK es inactiva como anestésico y psicoestimulante . [4] [5] En consecuencia, solo tiene una afinidad muy débil por el receptor NMDA (K i = 21,19 μM y > 100 μM para (2 S ,6 S )-HNK y (2 R ,6 R )-HNK, respectivamente). [6] Sin embargo, la HNK todavía muestra actividad biológica , habiéndose descubierto que actúa como un modulador alostérico negativo potente y selectivo del receptor nicotínico α 7 de acetilcolina ( CI 50 < 1 μM). [6] Además, se probó (2 S ,6 S )-HNK y se encontró que aumenta la función del objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR), un marcador de la actividad antidepresiva de la ketamina, mucho más potentemente que la ketamina misma (0,05 nM para (2 S ,6 S )-HNK, 10 nM para ( S )-norketamina y 1000 nM para ( S )-ketamina ( esketamina ), respectivamente), una acción que se observó que se correlacionaba estrechamente con su capacidad para inhibir el receptor de acetilcolina nicotínico α 7. [7] [8] [9] Este hallazgo ha llevado a un llamado a la reevaluación de la comprensión de los rápidos efectos antidepresivos de la ketamina y sus mecanismos. [10] Sin embargo, investigaciones posteriores han descubierto que la deshidronorketamina , que es un antagonista potente y selectivo del receptor nicotínico de acetilcolina α7 de manera similar a HNK, es inactiva en la prueba de natación forzada en dosis de hasta 50 mg/kg en ratones, y esto contrasta con la ketamina y la norketamina, que son efectivas en dosis de 10 mg/kg y 50 mg/kg, respectivamente. [11]
En mayo de 2016, un estudio publicado en la revista Nature determinó que HNK, específicamente (2 S ,6 S ;2 R ,6 R )-HNK, es responsable de los efectos antidepresivos de la ketamina en ratones; la administración de (2 R ,6 R )-HNK demostró efectos antidepresivos de tipo ketamina, y la prevención de la conversión metabólica de ketamina en HNK bloqueó los efectos antidepresivos del compuesto original. [12] [13] Como (2 R ,6 R )-HNK, a diferencia de la ketamina, no antagoniza el receptor NMDA en un grado clínicamente relevante y no produce efectos disociativos o eufóricos, se ha concluido en consecuencia que los efectos antidepresivos de la ketamina pueden, de hecho, no estar mediados por el receptor NMDA. [12] [13] Esto es tentativo, ya que aún se necesita confirmación de que los hallazgos se traduzcan a humanos, [14] pero es notable que los datos humanos publicados muestran una asociación positiva entre las respuestas antidepresivas de la ketamina y los niveles plasmáticos de (2 S ,6 S ;2 R ,6 R )-HNK. [12] [13] De acuerdo con la noción de que el receptor NMDA no es responsable de los efectos antidepresivos de la ketamina, la dizocilpina (MK-801), que se une y bloquea el mismo sitio en el receptor NMDA que la ketamina, carece de efectos antidepresivos. [12] Además, los hallazgos explicarían por qué otros antagonistas del receptor NMDA como la memantina , la lanicemina y el traxoprodil hasta ahora no han podido demostrar efectos antidepresivos similares a la ketamina en ensayos clínicos en humanos. [12] En lugar de actuar a través del bloqueo del receptor NMDA, (2 R ,6 R )-HNK aumenta la activación del receptor AMPA a través de un mecanismo actualmente desconocido/incierto. [10] [12] El compuesto está siendo investigado activamente por investigadores del NIMH para su posible uso clínico, y se espera que el uso de HNK mitigue las diversas preocupaciones (como el abuso y la disociación) del uso de ketamina en el tratamiento de la depresión. [12] [13]
Sin embargo, un estudio de junio de 2017 descubrió que (2 R ,6 R )-HNK de hecho bloquea el receptor NMDA, de manera similar a la ketamina. [16] [17] Estos hallazgos sugieren que los efectos similares a los antidepresivos de (2 R ,6 R )-HNK pueden no ser realmente independientes del receptor NMDA y que puede actuar de manera similar a la ketamina. [16] [17]
Se ha descubierto que la ketamina, (2 R ,6 R )-HNK y (2 S ,6 S )-HNK son posibles ligandos del receptor de estrógeno ERα (IC 50 = 2,31, 3,40 y 3,53 μM, respectivamente). [18]
En 2024, se descubrió que la HNK actúa como un modulador alostérico positivo muy potente de los receptores opioides , incluido el receptor opioide μ (MOR). [19] Comparte esta acción con la ketamina y la norketamina . [19] Todas son activas en esta acción a concentraciones muy bajas, por ejemplo, 1 nM. [19] La ketamina, la norketamina y la HNK pueden potenciar los efectos de los opioides endógenos como la met-encefalina y los opioides exógenos como la morfina . [19] La modulación alostérica positiva del receptor opioide por estos agentes puede estar involucrada en sus efectos terapéuticos, por ejemplo, sus efectos antidepresivos y analgésicos . [19]
El Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) de Estados Unidos está desarrollando (2 R ,6 R )-HNK para el tratamiento de la depresión . [2] A fines de 2019, se encuentra en ensayos clínicos de fase I para esta indicación. [2] También está en desarrollo bajo el nombre de código de desarrollo SPL-801-B por Cybin para trastornos depresivos. [20]