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Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi

El herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi ( KSHV ) es el noveno herpesvirus humano conocido ; su nombre formal según el Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) es Gammaherpesvirus humano 8 , o HHV-8 para abreviar. [1] Al igual que otros herpesvirus, sus nombres informales se usan indistintamente con su nombre formal ICTV. Este virus causa el sarcoma de Kaposi , un cáncer que se presenta comúnmente en pacientes con SIDA , [2] así como también el linfoma de derrame primario , [3] la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada al HHV-8 y el síndrome de citoquinas inflamatorias del KSHV. [4] Es uno de los siete virus u oncovirus del cáncer humano actualmente conocidos . [2] Incluso después de muchos años desde el descubrimiento de KSHV/HHV8, no existe ninguna cura conocida para la tumorigénesis asociada a KSHV.

Historia

En 1872, Moritz Kaposi describió un tumor de vasos sanguíneos [5] (originalmente llamado "sarcoma pigmentado múltiple idiopático de la piel") que desde entonces lleva el mismo nombre sarcoma de Kaposi (SK). Al principio se pensó que el SK era un tumor poco común en las poblaciones judías y mediterráneas, hasta que más tarde se determinó que era extremadamente común en las poblaciones del África subsahariana. Esto llevó a las primeras sugerencias en la década de 1950 de que este tumor podría ser causado por un virus. Con el inicio de la epidemia de SIDA a principios de la década de 1980, hubo un repentino resurgimiento del SK que afectó a los pacientes con SIDA, y hasta el 50% de los pacientes con SIDA reportados tenían este tumor, una tasa extraordinaria de predisposición al cáncer. [6]

Un análisis cuidadoso de los datos epidemiológicos realizado por Valerie Beral, Thomas Peterman y Harold Jaffe [7] llevó a estos investigadores a proponer que el SK es causado por un virus desconocido de transmisión sexual que rara vez causa tumores a menos que el huésped quede inmunodeprimido , como en el caso del SIDA. [ cita necesaria ]

Micrografía del sarcoma de Kaposi. Tinción H&E .

Ya en 1984, los científicos informaron haber visto estructuras similares a los herpesvirus en tumores de SK examinados bajo microscopía electrónica . Los científicos habían estado buscando el agente que causaba el SK y se propusieron más de 20 agentes como posible causa, incluidos el citomegalovirus y el propio VIH . El patógeno fue finalmente identificado en 1994 por Yuan Chang y Patrick S. Moore , un equipo de marido y mujer de la Universidad de Columbia , mediante el aislamiento de fragmentos de ADN de un herpesvirus encontrado en un tumor de SK en un paciente con SIDA. [8] [9] [10] Chang y Moore utilizaron el análisis de diferencias representacionales , o RDA, para encontrar KSHV comparando el tejido tumoral de SK de un paciente con SIDA con su propio tejido no afectado. La idea detrás de este experimento era que si un virus causa KS, el ADN genómico en las dos muestras debería ser exactamente idéntico excepto el ADN que pertenece al virus. En su experimento inicial de RDA, aislaron dos pequeños fragmentos de ADN que representaban menos del 1% del genoma viral real. Estos fragmentos eran similares (pero aún distintos) de las secuencias conocidas del herpevirus, lo que indica la presencia de un nuevo virus. A partir de estos fragmentos, este equipo de investigación pudo secuenciar el genoma completo del virus menos de dos años después. [ cita necesaria ]

El descubrimiento de este herpesvirus provocó una considerable controversia y luchas científicas internas hasta que se recopilaron datos suficientes para demostrar que, efectivamente, el KSHV era el agente causante del sarcoma de Kaposi. [11] Ahora se sabe que el virus es una infección generalizada de personas que viven en el África subsahariana; Se producen niveles intermedios de infección en las poblaciones mediterráneas (incluidos Líbano, Arabia Saudita, Italia y Grecia) y niveles bajos de infección en la mayoría de las poblaciones del norte de Europa y América del Norte. Los hombres homosexuales y bisexuales son más susceptibles a la infección (a través de vías de transmisión sexual aún desconocidas), mientras que el virus se transmite por vías no sexuales en los países en desarrollo. [ cita necesaria ]

Virología

KSHV es un herpesvirus , y es un gran virus de ADN de doble cadena con una cubierta proteica que empaqueta sus ácidos nucleicos, llamada cápside , que luego está rodeada por una capa de proteína amorfa llamada tegumento , y finalmente encerrada en una envoltura lipídica derivada de parte de la membrana celular. KSHV tiene un genoma que tiene aproximadamente 165.000 bases de ácido nucleico de longitud. El genoma viral consta de una región única de ~145 kilobases de largo, que codifica todos los genes virales expresados, que está flanqueada por ~20-30 kilobases de secuencias repetidas terminales. [12] Cada unidad de repetición terminal tiene una longitud de 801 pb, un 85 % de contenido de G+C y está orientada de forma repetitiva de cabeza a cola. KSHV es un rhadinovirus , un género de herpes notable porque ha robado numerosos genes de las células huésped, incluidos, en el caso de KSHV, genes que codifican la proteína de unión al complemento , IL-6 , BCL-2 , ciclina -D, una proteína G. -receptor acoplado , factor regulador de interferón y proteína inhibidora de Flice ( FLIP ), así como proteínas de síntesis de ADN que incluyen dihidrofolato reductasa , timidina quinasa , timidilato sintetasa , ADN polimerasa y muchas otras. Si bien ningún otro virus tumoral humano posee estos mismos genes, otros virus tumorales se dirigen a las mismas vías celulares, lo que ilustra que, en un nivel básico, todos los virus tumorales parecen atacar las mismas vías de control celular, las llamadas vías supresoras de tumores. [ cita necesaria ]

Cruciales para la entrada de KSHV en las células [13] son ​​el receptor EPH A2 , [14] Hrs, [15] TSG101 , [16] y algunas integrinas (cuya identidad aún no se ha confirmado). [17] Después de la infección, el virus ingresa a los linfocitos a través de los macropinosomas . [ cita necesaria ] Una vez que el virus infecta nuevamente una célula, la membrana lipídica se elimina y el virión viaja al núcleo. El genoma viral se libera donde circula formando un episoma a través de un proceso poco comprendido que parece implicar una recombinación homóloga de las repeticiones terminales. [ cita necesaria ] El episoma viral se cromatiza al ingresar al núcleo de la célula huésped. [18]

Después de ingresar, el virus generalmente permanece en un estado latente ("tranquilo"). Solo un subconjunto de genes codificados en la región asociada a la latencia (KLAR) de KSHV se expresan durante la latencia, incluido el antígeno nuclear asociado a la latencia (LANA), vFLIP, vCyclin y 12 microARN. La latencia es el sello distintivo de todas las etiologías asociadas al KSHV conocidas hasta la fecha, incluidas todas las oncogénesis asociadas al KSHV. Se ha demostrado que tanto los genes codificantes de proteínas, como LANA, como los genes no codificantes (microARN) codificados en KLAR son importantes para la tumorigénesis asociada al KSHV. Para estudiar las funciones de los microARN, se ha establecido un protocolo detallado de mutagénesis de bácmidos y un conjunto completo de líneas celulares que portan mutantes de deleción de microARN y están disponibles como recurso para los investigadores. [19] Además, se ha demostrado que vFLIP y vCyclin interfieren indirectamente con la vía de señalización de TGF-β al inducir el grupo oncogénico del huésped mir17-92. [20] Estas observaciones representan un mecanismo novedoso que puede ser importante para la tumorigénesis y angiogénesis del KSHV, un sello distintivo del SK. [ cita necesaria ]

Durante la latencia, LANA es la única proteína viral necesaria para la replicación viral, que se lleva a cabo por la maquinaria de replicación del huésped. LANA une el ADN viral a los cromosomas celulares, inhibe la proteína p53 y el retinoblastoma y suprime los genes virales necesarios para la producción y el ensamblaje completo del virus ("replicación lítica"). No se comprende completamente por qué sólo un subconjunto de genes virales se expresan durante la latencia. Pero se ha demostrado que la expresión genética asociada a la latencia puede explicarse en parte por un estado epigenético característico que adquiere el episoma de KSHV durante la latencia. LANA desempeña un papel importante durante la latencia, regulando las transcripciones tanto del huésped como del virus y uniéndose a múltiples promotores activos; también se asocia con la proteína huésped hSET1 que crea marcas H3K4me3 en la cromatina. [21]

Varias señales, como la inflamación, pueden provocar que el virus entre en replicación lítica. La principal proteína viral responsable del cambio entre la replicación latente y lítica se conoce como activador de transactivación de replicación (RTA) ORF50. Cuando las condiciones de señalización celular activan la generación de RTA, esto a su vez activa la síntesis de una cascada estereotipada de proteínas virales secundarias y terciarias que en última instancia forman componentes de la cápside del virus y también las enzimas de síntesis de ADN necesarias para replicar el genoma del virus. [22] Durante la replicación lítica, se cree que el genoma del virus se replica como una molécula lineal continua a partir de un episoma (el llamado modelo de círculo rodante ). A medida que se replica cada unidad del genoma, se corta dentro de la región de repetición terminal y luego se empaqueta en una partícula de virus (virión). Luego, el virus queda envuelto con una membrana lipídica a medida que transita por el núcleo y el citoplasma para salir de la célula. Así, mientras que el genoma del KSHV es circular en el núcleo de las células con infección latente, está empaquetado en virus infecciosos como una molécula lineal. Cuando el virus entra en replicación lítica, se pueden producir miles de partículas virales a partir de una sola célula, lo que generalmente resulta en la muerte de la célula infectada. [ cita necesaria ]

COVID-19 y KSHV

En 2020 se descubrió que la infección por el virus SARS-CoV-2 , el virus que causa el COVID-19 , puede inducir la reactivación lítica del KSHV en el cuerpo humano, lo que hace que el virus del herpes deje de estar en latencia y comience la formación de células cancerosas. . Además, se descubrió que algunos medicamentos utilizados para tratar la infección por SARS-CoV-2, a saber, Nafamostat y Azitromicina , terminaron promoviendo la producción de viriones maduros, "... induciendo potencialmente la reactivación lítica del KSHV". [23]

Fisiopatología

Los mecanismos por los cuales se contrae el virus no se conocen bien. Las personas sanas pueden infectarse con el virus y no mostrar signos ni síntomas, debido a la capacidad del sistema inmunológico para mantener la infección bajo control. La infección es de particular preocupación para las personas inmunocomprometidas . Los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, los pacientes con SIDA y los pacientes con trasplante de órganos tienen un alto riesgo de mostrar signos de infección. [ cita necesaria ] .

Los avances recientes en las tecnologías de secuenciación han descubierto que el virus se cromatiza durante la latencia. También se ha demostrado que el microARN codificado por el virus manipula e interactúa no solo con el ARNm del huésped, sino que también desregula el ARN no codificante largo del huésped (lncRNA). [24] Más recientemente, se han descubierto ARN circulares (circRNA) tanto en EBV como en KSHV [25] [26] [27]

Se cree que la infección por este virus dura toda la vida, pero un sistema inmunológico sano mantendrá el virus bajo control. Muchas personas infectadas con KSHV nunca mostrarán ningún síntoma. El sarcoma de Kaposi ocurre cuando alguien que ha sido infectado con KSHV queda inmunodeprimido debido al SIDA, al tratamiento médico o, muy raramente, al envejecimiento.

KSHV es un agente causante conocido de cuatro enfermedades: [4] [28]

Epidemiología

En la década de 1970, la tasa de prevalencia global del HHV-8 era del 2 al 10%. [29] La seroprevalencia del HHV-8 varía significativamente geográficamente y las tasas de infección en los países del norte de Europa, el sudeste asiático y el Caribe están entre el 2% y el 4%, [30] en los países mediterráneos son aproximadamente del 10% y en los países del África subsahariana. en aproximadamente el 40%. [31] En América del Sur, las tasas de infección son bajas en general, pero altas entre los amerindios . [32] Incluso dentro de cada país, se pueden observar variaciones significativas entre las diferentes regiones, con tasas de infección de alrededor del 19,2% en Xinjiang en comparación con alrededor del 9,5% en Hubei , China. [33] Aunque se ha demostrado consistentemente que la seroprevalencia aumenta con la edad de manera lineal, [33] [34] [ 35] [36] los países con altas tasas de infección pueden ver una mayor seroprevalencia en los grupos de edad más jóvenes. [37] El nivel educativo ha mostrado una correlación inversa con las tasas de infección. [34] [35] Las personas infectadas con VIH-1 o con verrugas genitales generalmente tienen más probabilidades de estar coinfectadas con HHV-8. [31] [33] [38]

En países con baja seroprevalencia, el HHV-8 se limita principalmente a pacientes con SIDA y SK. [39] En países con alta seroprevalencia, la infección es frecuente en la infancia, [40] lo que indica una probable transmisión de madre a hijo a través de la saliva. [41] [42] En una encuesta de Zambia , todos los niños con SK tenían madres positivas para HHV-8, mientras que no todos los niños cuyas madres tenían SK eran positivas para HHV-8. [43] En otra encuesta de Zambia, el 13,8% de los niños eran seropositivos para HHV-8 a los 4 años. [44] No se ha demostrado que la seroprevalencia varíe significativamente debido al género o al estado civil. [36]

Evolución

Se estima que el ancestro común más reciente de este virus en el Mediterráneo, Irán y Xinjiang, China, evolucionó hace 29.872 años (la densidad de probabilidad más alta del 95% es de 26.851 a 32.760 años). [45] el ancestro común más reciente de los virus aislados en Xinjiang fue hace 2037 años (95% de la densidad de probabilidad más alta entre 1843 y 2229 años). Dados los vínculos históricos entre el Mediterráneo y Xinjiang durante el período romano , parece probable que este virus se haya introducido en Xinjiang a lo largo de la Ruta de la Seda . Se estimó que la tasa de mutación era 3,44 × 10 −6 sustituciones por sitio por año (95% de densidad de probabilidad más alta2,2 × 10 −6 a4,71 × 10 −6 ). Sin embargo, es necesario realizar más estudios sobre la distribución global de los diferentes genotipos de KSHV y la posible vía de transmisión. [ cita necesaria ]

La tipificación de los aislados se basa en la proteína de membrana variable K1. Se reconocen seis tipos (A – F). [46]

Prevención

Dado que las personas infectadas con KSHV transmitirán el virus de forma asintomática, las parejas sexuales deben tener precaución al tener relaciones sexuales sin protección y actividades en las que se pueda compartir saliva durante la actividad sexual. Un consejo prudente es usar condones cuando sea necesario y evitar besos profundos con parejas con infecciones por KSHV y VIH o cuyo estado se desconoce.

Tratamiento

El sarcoma de Kaposi suele ser un tumor localizado que puede tratarse quirúrgicamente o mediante irradiación local. Se puede utilizar quimioterapia con fármacos como antraciclinas liposomales o paclitaxel , especialmente para enfermedades invasivas. Los fármacos antivirales, como el ganciclovir , que se dirigen a la replicación de herpesvirus como el KSHV, se han utilizado para prevenir con éxito el desarrollo del sarcoma de Kaposi, [47] aunque una vez que se desarrolla el tumor estos fármacos son de poca o ninguna utilidad. Para los pacientes con SIDA-KS, la terapia más eficaz es la terapia antirretroviral altamente activa para reducir la infección por VIH. [48] ​​Los pacientes con SIDA que reciben un tratamiento anti-VIH adecuado pueden tener hasta un 90% de reducción en la aparición del sarcoma de Kaposi.

Aunque el KSHV afecta el sistema inmunológico del huésped, existe una gran posibilidad de que una intervención clínica recupere este cambio. Un desafío es la sobreexpresión inhibidora de las células diana que reprimen el sistema inmunológico. Bajo estimulación inflamatoria prolongada, la célula diana se vuelve incapaz de responder, lo que conduce a un fenotipo agotado. Las inmunoterapias de activación pueden revivir y mejorar la función de las células inmunitarias. En comparación con otras inmunoterapias, las terapias dirigidas a la proteína 1 antimuerte celular programada ( PD-1 )/ligando de muerte celular programada 1 ( PD-L1 ) han sido un gran éxito. Debido a la infección por KSHV, los monocitos aumentan la expresión de PD-1, que es una molécula inhibidora, y provocan un escape inmunológico en muchos tipos de tumores. Existe una alta expresión de PD-1 en las células NK de pacientes con KS-VIH y provoca un fenotipo agotado. El anticuerpo anti-PD-1 ( nivolumab o pembrolizumab ) demostró un efecto antitumoral significativo. Nivolumab se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase I en curso, y pembrolizumab ha demostrado su función en el tratamiento de pacientes con VIH y SK en la fase I y se encuentra en un ensayo de fase II para el tratamiento. Un medicamento análogo a la talidomida: la pomalidomida también fue otorgada por la FDA en 2011. Se demostró que la pomalidomida recupera la expresión de MHC-1 , que ayuda a las células a presentar proteínas intracelulares a las células T citotóxicas, y también puede reprimir la expresión de PD-L1 y aumentar la destrucción de células T CD8+. [49]

genes KSHV

KSHV codifica ~90 genes y múltiples ARN no codificantes, como los microARN. [50] Los genes "ORF" se denominan según la posición del genoma de los genes homólogos en el primer rhadinovirus descrito, herpesvirus saimiri. Los genes "K" son exclusivos del KSHV. Algunos genes del KSHV tienen funciones bien caracterizadas, mientras que otros permanecen sin caracterizar. [ cita necesaria ]

ORF2 – dihidrofolato reductasa

ORF8 – gB – glicoproteína de la envoltura implicada en la entrada viral

ORF9 – Pol8 – ADN polimerasa necesaria para la replicación del ADN viral

ORF10: regula la exportación de ARN y las respuestas a los IFN tipo I

ORF16 – v Bcl2

ORF18, ORF24, ORF30, ORF31, ORF34, ORF66: factores de transcripción viral necesarios para la expresión de genes tardíos

ORF21 – vTK – timidina quinasa

ORF22 – gH – glicoproteína de la envoltura implicada en la entrada viral

ORF23 – no caracterizado

ORF25, ORF26 y ORF65 – proteínas de la cápside

ORF33: implicado en la formación de partículas virales

ORF34 – función poco clara

ORF35: función poco clara, el mutante no expresa genes virales tempranos

ORF36 – vPK – proteína quinasa viral con múltiples funciones en el ciclo de replicación

ORF37 – SOX – proteína de doble función – La actividad DNasa es necesaria para el empaquetado del genoma y la actividad RNasa regula la expresión del gen del huésped.

ORF38: implicado en la formación de partículas virales

ORF39 – gM – glicoproteína de la envoltura

ORF40 y ORF41 – helicasa y primasa – replicación del ADN

ORF42 – no caracterizado

ORF45: proteína del tegumento , se une y previene la desfosforilación de las quinasas S6 ribosomales (RSK) p90 y ERK para modular la vía de señalización ERK/RSK MAPK

ORF47 – gL – glicoproteína de la envoltura implicada en la entrada viral

ORF49: puede ser necesario para la expresión de genes virales

ORF50 – RTA, activador de replicación y transcripción – el principal factor de transcripción que impulsa la reactivación lítica del KSHV

ORF52 – KicGAS – proteína del tegumento necesaria para la formación de viriones y la inhibición de la detección del ADN cGAS

ORF53 – gN – glicoproteína de la envoltura

ORF55 – no caracterizado

ORF57 – MTA – regula la estabilidad del ARN, la exportación y la traducción de genes virales

ORF59 – PF–8 – factor de procesividad de la polimerasa, subunidad accesoria de la ADN polimerasa viral

ORF67 y ORF69 – salida nuclear

ORF70 - timidilato sintasa

ORF72 – v ciclina

ORF73 – LANA , antígeno nuclear asociado a latencia: une el genoma al cromosoma durante la latencia y también regula la expresión del gen del huésped. Una forma citoplasmática de LANA puede inhibir la activación de las respuestas inmunitarias.

ORF74 – vGPCR

ORF75 – FGARAT

PAN, ARN nuclear poliadenilado : ARN circular y lineal no codificante

miARN (mirK): microARN virales expresados ​​durante la latencia para regular la proliferación y la muerte celular

K1 – implicado en la oncogénesis

K2 - Homólogo de interleucina 6 , Q2HRC7

K3 y K5 – ligasas de ubiquitina E3 – regulan la presentación de antígenos

K4 – vCCL2 – quimiocina

K4.1 – vCCL3 – quimiocina

K8 – represor transcripcional – modula la cromatina

K8.1 – glicoproteína de la envoltura

K9 – v IRF 1, factor regulador de interferón viral 1

K10 – v IRF 4. También se genera un ARN circular ( circRNA ) a partir de este locus .

K10.5 – v IRF 3 (inicialmente denominado LANA2), se expresa durante la latencia en líneas celulares PEL, pero también es un factor lítico genuino, como todos los vIRF. [51]

K11 – contra IRF 2

K12 – kaposina

K13 – v FLIP

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

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