La hemoglobina Hopkins-2 (Hb Hop-2) es una mutación de la proteína hemoglobina , que es responsable del transporte de oxígeno a través de la sangre desde los pulmones hasta la musculatura del cuerpo en vertebrados. La mutación específica en la hemoglobina Hopkins-2 da como resultado dos cadenas α anormales (la hemoglobina humana consta de 2 polipéptidos α y 2 β, generalmente denominados cadenas). [1] La mutación es el resultado de la sustitución de la histidina 112 por ácido aspártico en la secuencia polipeptídica de la proteína. [1] Además, dentro de una de las cadenas alfa mutadas, hay sustitutos en 114 y 118, dos puntos en la cadena de aminoácidos. [2] Esta mutación puede causar anemia de células falciformes . [3]
Tras el descubrimiento inicial de la hemoglobina, dos investigadores que trabajaban en el Hospital Johns Hopkins a mediados del siglo XX, Ernest W. Smith y JV Torbert, descubrieron la mutación Hopkins-2 de la hemoglobina. [4] El trabajo de Harvey A. Itano y Elizabeth A. Robinson en 1960 confirmó el hallazgo de Smith y Torbert y destacó la importancia de los loci alfa en la mutación. [5] Más tarde en el siglo XX, Samuel Charache, otro científico y médico afiliado a Hopkins, estudió los impactos fisiológicos de la variante en la salud. [6] Sus hallazgos sugieren que la variante no tiene ningún efecto clínico. [7]
A mediados de la década de 1900, muchos factores impulsaron la investigación de la hemoglobina en Baltimore, Maryland y finalmente llevaron al descubrimiento de la hemoglobina Hopkins-2. Primero, el desarrollo de nueva tecnología, incluida la cristalografía de rayos X y la química de proteínas, que podría utilizarse en estudios de biología molecular catalizó la investigación. [8] Además, la gran presencia de talasemia (Hb H), un trastorno en el que el gen alfa es disfuncional, en el sudeste de Asia y el sur de China preocupó aún más a los investigadores ya que, si no se trata, la mutación podría provocar deformidades óseas, hinchazón del bazo , disminución de la tasa de crecimiento o disfunción cardíaca . [9] [10] Además, el descubrimiento de Max Perutz , un investigador de Cambridge, de la estructura terciaria básica de la hemoglobina en 1962 catalizó la investigación en hematología. [11] La investigación de Vernon Ingram en torno a la anemia de células falciformes en 1956 reveló que las variantes o mutaciones en el ARN de la hemoglobina dieron lugar a la enfermedad de células falciformes . [8] [3]
Ernest W. Smith y JV Norbert examinaron el descubrimiento de Ingram y, en 1958, descubrieron la mutación de la hemoglobina Hopkins-2. Smith y Torbert, investigadores del Departamento de Investigación de Hematología de Lockard Conley en la Universidad Johns Hopkins, demostraron que la recombinación de genes no alélicos daba lugar a dos variantes del gen que producía la hemoglobina. Las variantes del gen de la hemoglobina "normal" dan lugar a una mutación en las hemoglobinas producidas. [4] En otras palabras, los investigadores descubrieron dos versiones de la hemoglobina : las variantes [Hb-Hop2] y S. [8 ]
Los hallazgos de Smith y Torbert fueron confirmados y ampliados por Harvey A. Itano y Elizabeth A. Robinson en 1960. En su artículo, Control genético de las cadenas a y B de la hemoglobina , Itano y Robinson explicaron que tanto los loci alfa como los beta están involucrados en la regulación de la hemoglobina. La recombinación de los loci alfa en el gen que codifica la hemoglobina da como resultado una mutación de la proteína hemoglobina. Los investigadores se refieren a esta proteína mutada como una variación Hopkins-2 de la hemoglobina. [5]
Los médicos de Johns Hopkins realizaron más investigaciones en torno a la mutación genética Hopkins-2, que siguieron dedicados a la investigación en el campo hematológico a pesar de un cambio general en el enfoque de la comunidad médica que se alejaba de la hematología. El destacado investigador de Hopkins, Samuel Charache, fue uno de los muchos científicos de Hopkins que investigaron la sangre y sus componentes a finales del siglo XX. [8] En concreto, Charache es muy conocido por su trabajo con George Dover, otro investigador de Hopkins; juntos, descubrieron una opción de tratamiento para la anemia de células falciformes . Sin embargo, Charache también participó en la investigación de la hemoglobina Hopkins-2. En su artículo de Nature , titulado Estudios clínicos y propiedades fisiológicas de la hemoglobina Hopkins-2, Charache anunció sus descubrimientos en torno a la variante de la hemoglobina. Charache se centró en las implicaciones físicas de la variante, en lugar de en la genética en sí. En última instancia, Charache afirma en su artículo que la variante no es prominente fenotípicamente y tiene un efecto imperceptible o nulo en la salud humana. [ cita requerida ]
Los estudios hematológicos ocuparon un lugar destacado en el Hospital Johns Hopkins antes del descubrimiento de la variante de hemoglobina Hopkins-2. Después de observar las células bajo un microscopio , Sir William Osler relacionó el concepto de plaquetas disfuncionales con el desarrollo de la endocarditis ulcerosa y la trombosis . Las observaciones iniciales de Osler sobre las plaquetas catalizaron el estudio de la sangre y la hematología en Hopkins y en otros entornos de investigación. [12] Las plaquetas fueron descubiertas de forma independiente por Max Schultze en 1865 [13] y G. Bizzozero en 1882. [14]
A partir de 1920, los médicos del Hospital Johns Hopkins realizaron investigaciones sobre la anemia de células falciformes o enfermedad de células falciformes. Aunque sus conclusiones sobre la enfermedad están desactualizadas, los doctores Taliaferro y Huck descubrieron una forma latente de anemia de células falciformes. Su estudio sobre la anemia de células falciformes fue el primero de muchos que se realizaron en Hopkins. En 1940, Irving Sherman, un estudiante de medicina en Johns Hopkins, identificó correctamente la desoxigenación de la hemoglobina en pacientes con anemia de células falciformes después de notar patrones de refracción característicos de la desoxigenación cuando la luz pasaba a través de la proteína. [15] La desoxigenación de la hemoglobina en pacientes con anemia de células falciformes tiene graves implicaciones para quienes portan la mutación. Las proteínas de la hemoglobina, presentes en aquellos con anemia de células falciformes, no pueden transportar oxígeno a los órganos y otros tejidos del cuerpo humano. Esto da como resultado crisis de dolor y la enfermedad da como resultado una esperanza de vida abreviada de 40 a 60 años. [16]
Ernest W. Smith y Torbert fueron fundamentales en el descubrimiento de la hemoglobina-2 de Hopkins, además de muchas otras mutaciones y afecciones hematológicas. [4] Los dos científicos trabajaron juntos en Hopkins para identificar la mutación N-Baltimore de la hemoglobina en 1958. [17] También conocida como mutación Hopkins-I, Jenkins, N-Memphis o Kenwood, la mutación N-Baltimore es una mutación puntual en la que un codón de glicina se reemplaza por un codón de adenosina . La mutación N-Baltimore está asociada con las mutaciones C y S de la hemoglobina. [18]
Smith llevó a cabo una extensa investigación junto con Locklard Conley, uno de los jefes de Smith en el momento del descubrimiento de la variante de la hemoglobina-2 de Hopkins. Lockard Conley, comúnmente conocido como "Lock", era un estudiante de pregrado de Johns Hopkins y médico formado en Columbia . En 1947, Conley se convirtió en el primer director del Departamento de Hematología de Hopkins y permaneció en el puesto durante 33 años. Mientras estuvo allí, estudió enfermedades relacionadas con la sangre, como la coagulación sanguínea y la anemia de células falciformes , e inventó maquinaria para analizar especies moleculares. [19] En concreto, él y Smith crearon un dispositivo que permitía la separación de las variantes de la hemoglobina de las moléculas de hemoglobina estándar. El impacto de Conley en la hematología, por tanto, no fue solo un descubrimiento científico; sino también un descubrimiento tecnológico que permitió la expansión del campo hematológico. [20] Conley siguió siendo médico y profesor en el Hospital Johns Hopkins hasta su muerte en 2010. [19]
Aunque durante los años 1950 y 1960 se realizó una cantidad significativa de investigación hematológica, los científicos se preguntaban si se podría realizar más investigación sin el desarrollo de tecnología más avanzada. En última instancia, esta duda resultó en que menos científicos se dedicaran a la investigación hematológica a mediados del siglo XX. [8] A pesar de la escasez de investigadores, se hicieron nuevos descubrimientos en torno a la genética y la hemoglobina. Sin embargo, la investigación continuó en los principales laboratorios médicos, como Hopkins. [21]
A mediados y finales del siglo XX, los médicos George J. Dover y Samuel Charache estudiaron la patología de la anemia de células falciformes en el Hospital Johns Hopkins. [7] Juntos, implementaron el tratamiento de la enfermedad mediante el uso de un medicamento contra el cáncer, la hidroxiurea ; el medicamento tuvo éxito en aliviar algunos de los brotes dolorosos asociados con la anemia de células falciformes , además de los síntomas pulmonares asociados con la enfermedad. Dover, un hematólogo pediatra y experto en hemoglobina fetal , inició el uso de la proteína como una forma de tratar la anemia de células falciformes en adultos. [ cita requerida ]
La variante Hopkins-2 de la hemoglobina tiene una afinidad por el oxígeno dentro del cuerpo, lo que significa que hay un aumento de la propagación del oxígeno a través del cuerpo debido al hecho de que Ho-2 transporta una mayor cantidad de oxígeno. [22] No hay efecto sobre los glóbulos rojos con Ho-2 en comparación con la hemoglobina S , que cambia la forma de la célula para que se vuelva falciforme. La variante Hopkins-2 de la hemoglobina no está involucrada en la formación de células falciformes . Hay una falta de expresión fenotípica de Ho-2 en términos de células falciformes, por lo que una persona con células falciformes y hemoglobina Hopkins-2 sería asintomática. [ cita requerida ]
La variante Hopkins 2 de la hemoglobina es el resultado de una mutación. En concreto, la proteína mutada está compuesta por dos cadenas alfa. La mutación de la variante Hopkins-2 de la hemoglobina se encuentra en la superficie de la molécula. En la variante Ho-2, el ácido aspártico sustituye a la histidina en la posición 112 de la cadena alfa. [2] El Dr. Max Perutz examinó el ácido aspártico en la alfa 112 y afirmó que el grupo carboxilo del aminoácido forma un enlace de hidrógeno con el hidroxilo del fenol, que a su vez estabiliza la estructura de la molécula y aumenta la afinidad por el oxígeno. La hemoglobina Ho-2 tiene altos niveles de oxígeno, que sustituye la falta de oxígeno en los glóbulos rojos. La Ho-2 es similar a la hemoglobina A , que es la hemoglobina normal y también contiene dos cadenas alfa. Esto proporciona una explicación de cómo la variante Hopkins-2 de la hemoglobina se relaciona con los síntomas de la anemia falciforme . [ cita requerida ]
Hopkins-2 también puede interactuar específicamente con la hemoglobina S. La hemoglobina S es la variante anormal de hemoglobina más común. La hemoglobina S es la variante que causa la anemia falciforme , que es un trastorno en el que los glóbulos rojos se descomponen y adquieren una forma anormal. La hemoglobina S tiene dos cadenas beta, mientras que la hemoglobina Hopkins-2 tiene dos cadenas alfa. Hopkins-2 constituye el 22% de los hemolizados en heterocigotos simples; por lo tanto, existe la versión normal del gen en estos pacientes. Los hemolizados son los productos de la destrucción de los glóbulos rojos. Ho-2 también comprende el 11% de los hemolizados en heterocigotos "dobles", que son cuando el gen contiene tanto Hopkins-2 como hemoglobina S. [23]
Actualmente existen múltiples explicaciones posibles sobre cómo funciona la variante de hemoglobina Hopkins-2. Una explicación que los científicos han encontrado es que Ho-2 se crea debido a una mutación puntual que causa la sustitución de histidina por ácido aspártico. [23] La otra explicación es que hay un entrecruzamiento desigual entre dos genes α que explica la sustitución de histidina por ácido aspártico. [23] Esto luego llevó a que se produjera una deleción dentro del cromosoma que alberga a Ho-2. Esta deleción elimina la región donde se encuentra el extremo N-terminal en la cadena α principal y donde se encuentra el extremo C-terminal en la cadena α secundaria. [23] La deleción del extremo N-terminal inactiva las enzimas y detiene su capacidad para cortar cadenas en ciertas áreas, lo que inevitablemente daña la cadena. [ cita requerida ]
Samuel Charache y otros realizaron estudios de casos sobre algunos pacientes portadores de la mutación genética de la hemoglobina Hopkins-2. Los investigadores concluyeron, tras completar los estudios, que muchos de los portadores de la mutación no presentaban síntomas de anemia falciforme y, en general, estaban bastante sanos. Los problemas médicos que se presentaron no tenían correlación con la anemia falciforme. Estos estudios se realizaron en la década de 1970. [8]
En la familia Fuller-Carr había cinco portadores de hemoglobina Hopkins 2 y diez heterocigotos dobles de Ho-2 y hemoglobina S. [24] Todos los portadores gozaban de buena salud y tenían resultados normales en las pruebas hematológicas. De los portadores de hemoglobina S y Ho-2, ninguno era anémico ; pero algunos de los estudiados mostraron recuentos elevados de reticulocitos. [24] Esto se mide a través de un análisis de sangre que analiza la velocidad de producción de glóbulos rojos por la médula ósea y su liberación a la sangre. No hubo indicios de anemia falciforme sintomática en la familia. [ cita requerida ]
Se realizó un estudio sobre un niño de tres años que era portador de la variante de hemoglobina de Hopkins-2. El niño tenía anemia leve y reticulocitosis, que se observa comúnmente en la anemia. [25] Sin embargo, no se encontraron células falciformes en la sangre y no tenía síntomas relacionados con la anemia falciforme. También había un volumen corpuscular medio (VCM) reducido, que es el volumen promedio del recuento de glóbulos rojos . [25]