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Hemaglutinina (gripe)

La hemaglutinina de la influenza ( HA ) o hemaglutinina [p] ( inglés británico ) es una glicoproteína homotrimérica que se encuentra en la superficie de los virus de la influenza y es parte integral de su infectividad.

La hemaglutinina es una proteína de fusión de Clase I , que tiene actividad multifuncional como factor de unión y proteína de fusión de membrana . Por lo tanto, el HA es responsable de unir el virus de la influenza al ácido siálico en la superficie de las células diana, como las células del tracto respiratorio superior o los eritrocitos , [1] provocando como resultado la internalización del virus. [2] En segundo lugar, la HA es responsable de la fusión de la envoltura viral con la membrana endosómica tardía una vez expuesta a un pH bajo (5,0-5,5). [3]

El nombre "hemaglutinina" proviene de la capacidad de la proteína para hacer que los glóbulos rojos (eritrocitos) se agrupen (" aglutinan ") in vitro . [4]

Subtipos

La hemaglutinina (HA) en la influenza A tiene al menos 18 subtipos diferentes. Estos subtipos se denominan H1 a H18. El H16 se descubrió en 2004 en virus de la influenza A aislados de gaviotas reidoras de Suecia y Noruega . El H17 fue descubierto en 2012 en murciélagos frugívoros. [5] [6] Más recientemente, el H18 se descubrió en un murciélago peruano en 2013. [7] Las primeras tres hemaglutininas, H1, H2 y H3, se encuentran en los virus de la influenza humana . Por similitud filogénica, las proteínas HA se dividen en 2 grupos, perteneciendo H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 y H18 al grupo 1 y el resto al grupo 2 . 8] El serotipo del virus de la influenza A está determinado por las proteínas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) presentes en su superficie. [9] La neuraminidasa (NA) tiene 11 subtipos conocidos, por lo que el virus de la influenza se denomina H1N1, H5N2 , etc., dependiendo de las combinaciones de HA y NA. [ cita necesaria ]

Estructura de la influenza, que muestra la neuraminidasa marcada como NA y la hemaglutinina como HA.

Se ha descubierto que un virus de la gripe aviar altamente patógeno, del tipo H5N1 , infecta a los seres humanos a un ritmo bajo. Se ha informado que se han encontrado cambios de un solo aminoácido en la hemaglutinina tipo H5 de esta cepa de virus aviar en pacientes humanos que "pueden alterar significativamente la especificidad del receptor de los virus aviares H5N1, proporcionándoles la capacidad de unirse a receptores óptimos para los virus de la influenza humana". . [10] [11] Este hallazgo parece explicar cómo un virus H5N1 que normalmente no infecta a los humanos puede mutar y volverse capaz de infectar células humanas de manera eficiente. La hemaglutinina del virus H5N1 se ha asociado con la alta patogenicidad de esta cepa del virus de la gripe, aparentemente debido a su facilidad de conversión a una forma activa mediante proteólisis . [12] [13]

Estructura

HA es una glicoproteína de membrana integral homotrimérica . Tiene forma de cilindro y mide aproximadamente 13,5 nanómetros de largo. [14] [15] El trímero HA está formado por tres monómeros idénticos . Cada monómero está formado por una única cadena polipeptídica HA0 intacta con regiones HA1 y HA2 unidas por 2 puentes disulfuro . [15] [16] Cada región HA2 adopta una estructura de bobina alfa helicoidal y se ubica encima de la región HA1, que es un pequeño dominio globular que consiste en una mezcla de estructuras α/β . [17] El trímero HA se sintetiza como proteína precursora inactiva HA0 para prevenir cualquier actividad de fusión prematura y no deseada y debe ser escindido por las proteasas del huésped para que sea infeccioso. A pH neutro, los 23 residuos cerca del extremo N de HA2, también conocido como péptido de fusión que eventualmente es responsable de la fusión entre la membrana viral y la del huésped, están ocultos en una bolsa hidrófoba entre la interfaz trimérica de HA2. [18] El extremo C de HA2, también conocido como dominio transmembrana , se extiende por la membrana viral y ancla la proteína a la membrana. [19]

HA1
HA1 se compone principalmente de láminas beta antiparalelas. [14]
HA2
El dominio HA2 contiene tres hélices alfa largas, una de cada monómero. Cada una de estas hélices está conectada por una región de bucle flexible llamada Loop-B (residuos 59 a 76). [20]

Función

HA desempeña dos funciones clave en la entrada viral. En primer lugar, permite el reconocimiento de células objetivo de vertebrados , lo que se logra mediante la unión a los receptores que contienen ácido siálico de estas células . En segundo lugar, una vez unido facilita la entrada del genoma viral en las células diana al provocar la fusión de la membrana endosómica del huésped con la membrana viral. [21]

Específicamente, el dominio HA1 de la proteína se une al ácido siálico monosacárido que está presente en la superficie de sus células diana, lo que permite la unión de la partícula viral a la superficie de la célula huésped. Se ha descrito que HA17 y HA18 se unen a moléculas de MHC de clase II como receptor de entrada en lugar de ácido siálico. [22] Luego, la membrana de la célula huésped envuelve el virus, un proceso conocido como endocitosis , y se pellizca para formar un nuevo compartimento rodeado de membrana dentro de la célula llamado endosoma . Luego, la célula intenta comenzar a digerir el contenido del endosoma acidificando su interior y transformándolo en un lisosoma . Una vez que el pH dentro del endosoma cae a aproximadamente 5,0 a 6,0, se produce una serie de reordenamientos conformacionales en la proteína. Primero, el péptido de fusión se libera del bolsillo hidrofóbico y HA1 se disocia del dominio HA2. Luego, el dominio HA2 sufre un cambio de conformación extenso que finalmente pone las dos membranas en estrecho contacto. [ cita necesaria ]

Este llamado " péptido de fusión ", que se libera a medida que se reduce el pH, actúa como un gancho de agarre molecular al insertarse en la membrana endosómica y fijarse. Luego, HA2 se vuelve a plegar en una nueva estructura (que es más estable a un pH más bajo), "retrae el gancho de agarre" y tira de la membrana endosómica justo al lado de la propia membrana de la partícula del virus, lo que hace que las dos se fusionen. Una vez que esto ha sucedido, el contenido del virus, como el ARN viral, se libera en el citoplasma de la célula huésped y luego se transporta al núcleo de la célula huésped para su replicación. [23]

Como objetivo de tratamiento

Dado que la hemaglutinina es la principal proteína de superficie del virus de la influenza A y es esencial para el proceso de entrada, es el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes . [ cita necesaria ] Se ha descubierto que estos anticuerpos contra la gripe actúan mediante dos mecanismos diferentes, reflejando las funciones duales de la hemaglutinina:

Anticuerpos de cabeza

Algunos anticuerpos contra la hemaglutinina actúan inhibiendo la unión. Esto se debe a que estos anticuerpos se unen cerca de la parte superior de la "cabeza" de hemaglutinina (región azul en la figura anterior) y bloquean físicamente la interacción con los receptores de ácido siálico en las células diana. [24]

Anticuerpos madre

Este grupo de anticuerpos actúa impidiendo la fusión de membranas (solo in vitro ; se cree que la eficacia de estos anticuerpos in vivo es el resultado de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos y el sistema del complemento ). [25]

La región del tallo o tallo de HA (HA2) está altamente conservada en diferentes cepas de virus de la influenza. La conservación lo convierte en un objetivo atractivo para anticuerpos ampliamente neutralizantes dirigidos a todos los subtipos de gripe y para desarrollar vacunas universales que permitan a los humanos producir estos anticuerpos de forma natural. [26] Sus cambios estructurales desde la conformación previa a la posfusión impulsan la fusión entre la membrana viral y la membrana del huésped. Por lo tanto, los anticuerpos que se dirigen a esta región pueden bloquear cambios estructurales clave que eventualmente impulsan el proceso de fusión de membranas y, por lo tanto, pueden lograr actividad antiviral contra varios subtipos de virus de la influenza. Se descubrió que al menos un anticuerpo inhibidor de la fusión se une más cerca de la parte superior de la hemaglutinina y se cree que funciona entrecruzando las cabezas, cuya apertura se cree que es el primer paso en el proceso de fusión de la membrana. [27]

Algunos ejemplos son los anticuerpos humanos F10, [28] FI6, [29] CR6261 . Reconocen sitios en la región del tallo/tallo (región naranja en la figura de la derecha), lejos del sitio de unión al receptor. [30] [31]

En 2015, los investigadores diseñaron un inmunógeno que imitaba el tallo de HA, específicamente el área donde el anticuerpo se une al virus del anticuerpo CR9114. Los modelos de roedores y primates no humanos a los que se les administró el inmunógeno produjeron anticuerpos que podrían unirse a los HA en muchos subtipos de influenza, incluido el H5N1 . [32] Cuando la cabeza de HA está presente, el sistema inmunológico generalmente no produce bNAbs (anticuerpos ampliamente neutralizantes). En cambio, produce anticuerpos de cabeza que solo reconocen unos pocos subtipos. Dado que la cabeza es responsable de mantener unidas las tres unidades de HA, un HA solo de vástago necesita su propia forma de mantenerse unida. Un equipo diseñó nanopartículas de tallo de HA autoensambladas, utilizando una proteína llamada ferritina para mantener unida la HA. Otro reemplazó y agregó aminoácidos para estabilizar un mini-HA que carecía de una cabeza adecuada. [ cita necesaria ]

Un ensayo de vacuna realizado en 2016 en humanos encontró muchos anticuerpos ampliamente neutralizantes dirigidos al tallo producido por el sistema inmunológico. Se recuperaron tres clases de anticuerpos muy similares de múltiples voluntarios humanos, lo que sugiere que una vacuna universal que produzca anticuerpos reproducibles es realmente posible. [33]

Otros agentes

También existen otros inhibidores del virus de la influenza dirigidos a la hemaglutinina que no son anticuerpos: [34]

  1. arbidol
  2. Moléculas pequeñas
  3. Compuestos naturales
  4. Proteínas y péptidos

Ver también

Notas

[p] ^Hemaglutinina se pronuncia /he-mah-Glue-tin-in/. [35] [36]

Referencias

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enlaces externos