El nombre "hemaglutinina" proviene de la capacidad de la proteína para hacer que los glóbulos rojos (eritrocitos) se agrupen (" aglutinan ") in vitro . [4]
Subtipos
La hemaglutinina (HA) en la influenza A tiene al menos 18 subtipos diferentes. Estos subtipos se denominan H1 a H18. El H16 se descubrió en 2004 en virus de la influenza A aislados de gaviotas reidoras de Suecia y Noruega . El H17 fue descubierto en 2012 en murciélagos frugívoros. [5] [6] Más recientemente, el H18 se descubrió en un murciélago peruano en 2013. [7] Las primeras tres hemaglutininas, H1, H2 y H3, se encuentran en los virus de la influenza humana . Por similitud filogénica, las proteínas HA se dividen en 2 grupos, perteneciendo H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 y H18 al grupo 1 y el resto al grupo 2 . 8] El serotipo del virus de la influenza A está determinado por las proteínas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) presentes en su superficie. [9] La neuraminidasa (NA) tiene 11 subtipos conocidos, por lo que el virus de la influenza se denomina H1N1, H5N2 , etc., dependiendo de las combinaciones de HA y NA. [ cita necesaria ]
Se ha descubierto que un virus de la gripe aviar altamente patógeno, del tipo H5N1 , infecta a los seres humanos a un ritmo bajo. Se ha informado que se han encontrado cambios de un solo aminoácido en la hemaglutinina tipo H5 de esta cepa de virus aviar en pacientes humanos que "pueden alterar significativamente la especificidad del receptor de los virus aviares H5N1, proporcionándoles la capacidad de unirse a receptores óptimos para los virus de la influenza humana". . [10] [11] Este hallazgo parece explicar cómo un virus H5N1 que normalmente no infecta a los humanos puede mutar y volverse capaz de infectar células humanas de manera eficiente. La hemaglutinina del virus H5N1 se ha asociado con la alta patogenicidad de esta cepa del virus de la gripe, aparentemente debido a su facilidad de conversión a una forma activa mediante proteólisis . [12] [13]
Estructura
HA es una glicoproteína de membrana integral homotrimérica . Tiene forma de cilindro y mide aproximadamente 13,5 nanómetros de largo. [14] [15] El trímero HA está formado por tres monómeros idénticos . Cada monómero está formado por una única cadena polipeptídica HA0 intacta con regiones HA1 y HA2 unidas por 2 puentes disulfuro . [15] [16] Cada región HA2 adopta una estructura de bobina alfa helicoidal y se ubica encima de la región HA1, que es un pequeño dominio globular que consiste en una mezcla de estructuras α/β . [17] El trímero HA se sintetiza como proteína precursora inactiva HA0 para prevenir cualquier actividad de fusión prematura y no deseada y debe ser escindido por las proteasas del huésped para que sea infeccioso. A pH neutro, los 23 residuos cerca del extremo N de HA2, también conocido como péptido de fusión que eventualmente es responsable de la fusión entre la membrana viral y la del huésped, están ocultos en una bolsa hidrófoba entre la interfaz trimérica de HA2. [18] El extremo C de HA2, también conocido como dominio transmembrana , se extiende por la membrana viral y ancla la proteína a la membrana. [19]
HA1
HA1 se compone principalmente de láminas beta antiparalelas. [14]
HA2
El dominio HA2 contiene tres hélices alfa largas, una de cada monómero. Cada una de estas hélices está conectada por una región de bucle flexible llamada Loop-B (residuos 59 a 76). [20]
Función
HA desempeña dos funciones clave en la entrada viral. En primer lugar, permite el reconocimiento de células objetivo de vertebrados , lo que se logra mediante la unión a los receptores que contienen ácido siálico de estas células . En segundo lugar, una vez unido facilita la entrada del genoma viral en las células diana al provocar la fusión de la membrana endosómica del huésped con la membrana viral. [21]
Específicamente, el dominio HA1 de la proteína se une al ácido siálico monosacárido que está presente en la superficie de sus células diana, lo que permite la unión de la partícula viral a la superficie de la célula huésped. Se ha descrito que HA17 y HA18 se unen a moléculas de MHC de clase II como receptor de entrada en lugar de ácido siálico. [22] Luego, la membrana de la célula huésped envuelve el virus, un proceso conocido como endocitosis , y se pellizca para formar un nuevo compartimento rodeado de membrana dentro de la célula llamado endosoma . Luego, la célula intenta comenzar a digerir el contenido del endosoma acidificando su interior y transformándolo en un lisosoma . Una vez que el pH dentro del endosoma cae a aproximadamente 5,0 a 6,0, se produce una serie de reordenamientos conformacionales en la proteína. Primero, el péptido de fusión se libera del bolsillo hidrofóbico y HA1 se disocia del dominio HA2. Luego, el dominio HA2 sufre un cambio de conformación extenso que finalmente pone las dos membranas en estrecho contacto. [ cita necesaria ]
Este llamado " péptido de fusión ", que se libera a medida que se reduce el pH, actúa como un gancho de agarre molecular al insertarse en la membrana endosómica y fijarse. Luego, HA2 se vuelve a plegar en una nueva estructura (que es más estable a un pH más bajo), "retrae el gancho de agarre" y tira de la membrana endosómica justo al lado de la propia membrana de la partícula del virus, lo que hace que las dos se fusionen. Una vez que esto ha sucedido, el contenido del virus, como el ARN viral, se libera en el citoplasma de la célula huésped y luego se transporta al núcleo de la célula huésped para su replicación. [23]
Como objetivo de tratamiento
Dado que la hemaglutinina es la principal proteína de superficie del virus de la influenza A y es esencial para el proceso de entrada, es el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes . [ cita necesaria ] Se ha descubierto que estos anticuerpos contra la gripe actúan mediante dos mecanismos diferentes, reflejando las funciones duales de la hemaglutinina:
Anticuerpos de cabeza
Algunos anticuerpos contra la hemaglutinina actúan inhibiendo la unión. Esto se debe a que estos anticuerpos se unen cerca de la parte superior de la "cabeza" de hemaglutinina (región azul en la figura anterior) y bloquean físicamente la interacción con los receptores de ácido siálico en las células diana. [24]
La región del tallo o tallo de HA (HA2) está altamente conservada en diferentes cepas de virus de la influenza. La conservación lo convierte en un objetivo atractivo para anticuerpos ampliamente neutralizantes dirigidos a todos los subtipos de gripe y para desarrollar vacunas universales que permitan a los humanos producir estos anticuerpos de forma natural. [26] Sus cambios estructurales desde la conformación previa a la posfusión impulsan la fusión entre la membrana viral y la membrana del huésped. Por lo tanto, los anticuerpos que se dirigen a esta región pueden bloquear cambios estructurales clave que eventualmente impulsan el proceso de fusión de membranas y, por lo tanto, pueden lograr actividad antiviral contra varios subtipos de virus de la influenza. Se descubrió que al menos un anticuerpo inhibidor de la fusión se une más cerca de la parte superior de la hemaglutinina y se cree que funciona entrecruzando las cabezas, cuya apertura se cree que es el primer paso en el proceso de fusión de la membrana. [27]
Algunos ejemplos son los anticuerpos humanos F10, [28] FI6, [29] CR6261 . Reconocen sitios en la región del tallo/tallo (región naranja en la figura de la derecha), lejos del sitio de unión al receptor. [30] [31]
En 2015, los investigadores diseñaron un inmunógeno que imitaba el tallo de HA, específicamente el área donde el anticuerpo se une al virus del anticuerpo CR9114. Los modelos de roedores y primates no humanos a los que se les administró el inmunógeno produjeron anticuerpos que podrían unirse a los HA en muchos subtipos de influenza, incluido el H5N1 . [32] Cuando la cabeza de HA está presente, el sistema inmunológico generalmente no produce bNAbs (anticuerpos ampliamente neutralizantes). En cambio, produce anticuerpos de cabeza que solo reconocen unos pocos subtipos. Dado que la cabeza es responsable de mantener unidas las tres unidades de HA, un HA solo de vástago necesita su propia forma de mantenerse unida. Un equipo diseñó nanopartículas de tallo de HA autoensambladas, utilizando una proteína llamada ferritina para mantener unida la HA. Otro reemplazó y agregó aminoácidos para estabilizar un mini-HA que carecía de una cabeza adecuada. [ cita necesaria ]
Un ensayo de vacuna realizado en 2016 en humanos encontró muchos anticuerpos ampliamente neutralizantes dirigidos al tallo producido por el sistema inmunológico. Se recuperaron tres clases de anticuerpos muy similares de múltiples voluntarios humanos, lo que sugiere que una vacuna universal que produzca anticuerpos reproducibles es realmente posible. [33]
Otros agentes
También existen otros inhibidores del virus de la influenza dirigidos a la hemaglutinina que no son anticuerpos: [34]
[p] ^Hemaglutinina se pronuncia /he-mah-Glue-tin-in/. [35] [36]
Referencias
^ Russell RJ, Kerry PS, Stevens DJ, Steinhauer DA, Martin SR, Gamblin SJ, Skehel JJ (noviembre de 2008). "Estructura de la hemaglutinina de la influenza en complejo con un inhibidor de la fusión de membranas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (46): 17736–41. Código Bib : 2008PNAS..10517736R. doi : 10.1073/pnas.0807142105 . PMC 2584702 . PMID 19004788.
^ Edinger, Thomas O.; Pohl, María O.; Stertz, Silke (febrero de 2014). "Entrada del virus de la influenza A: factores del huésped y objetivos antivirales" (PDF) . La Revista de Virología General . 95 (Parte 2): 263–277. doi : 10.1099/vir.0.059477-0 . ISSN 1465-2099. PMID 24225499.
^ Horvath, Pedro; Helenio, Ari; Yamauchi, Yohei; Banerjee, Indranil (12 de julio de 2013). "Análisis de alto contenido de eventos secuenciales durante la fase temprana de la infección por el virus de la influenza A". MÁS UNO . 8 (7): e68450. Código Bib : 2013PLoSO...868450B. doi : 10.1371/journal.pone.0068450 . ISSN 1932-6203. PMC 3709902 . PMID 23874633.
^ Nelson DL, Cox MM (2005). Principios de bioquímica de Lehninger (4ª ed.). Nueva York: WH Freeman.
^ Fouchier RA, Munster V, Wallensten A, Bestebroer TM, Herfst S, Smith D, Rimmelzwaan GF, Olsen B, Osterhaus AD (marzo de 2005). "Caracterización de un nuevo subtipo de hemaglutinina (H16) del virus de la influenza A obtenido de gaviotas reidoras". Revista de Virología . 79 (5): 2814–22. doi :10.1128/JVI.79.5.2814-2822.2005. PMC 548452 . PMID 15709000.
^ Nuevo virus de la gripe único encontrado en murciélagos http://www.nhs.uk/news/2012/03march/Pages/cdc-finds-h17-bat-influenza.aspx Archivado el 20 de mayo de 2012 en Wayback Machine.
^ Tong S, Zhu X, Li Y, Shi M, Zhang J, Bourgeois M, et al. (Octubre 2013). "Los murciélagos del nuevo mundo albergan diversos virus de la influenza A". Más patógenos . 9 (10): e1003657. doi : 10.1371/journal.ppat.1003657 . PMC 3794996 . PMID 24130481.
^ Sutton, Troy C.; Chakraborty, Saborni; Mallajosyula, Vamsee VA; Lamirande, Elaine W.; Ganti, Ketaki; Bock, Kevin W.; Moore, Ian N.; Varadarajan, Raghavan; Subbarao, Kanta (15 de diciembre de 2017). "Eficacia protectora de las vacunas inmunógenas de fragmentos de tallo de hemaglutinina del grupo 2 contra la influenza". Vacunas npj . 2 (1): 35. doi :10.1038/s41541-017-0036-2. PMC 5732283 . PMID 29263889.
^ "Virus de la influenza tipo A". Influenza Aviar (Gripe) . CENTROS PARA EL CONTROL Y LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES. 19 de abril de 2017 . Consultado el 27 de agosto de 2018 .
^ Suzuki Y (marzo de 2005). "Sialobiología de la influenza: mecanismo molecular de variación del rango de huéspedes de los virus de la influenza". Boletín biológico y farmacéutico . 28 (3): 399–408. doi : 10.1248/bpb.28.399 . PMID 15744059.
^ Gambaryan A, Tuzikov A, Pazynina G, Bovin N, Balish A, Klimov A (enero de 2006). "Evolución del fenotipo de unión al receptor de los virus de la influenza A (H5)". Virología . 344 (2): 432–8. doi : 10.1016/j.virol.2005.08.035 . PMID 16226289.
^ Hatta M, Gao P, Halfmann P, Kawaoka Y (septiembre de 2001). "Base molecular de la alta virulencia de los virus de la influenza A H5N1 de Hong Kong". Ciencia . 293 (5536): 1840–2. Código Bib : 2001 Ciencia... 293.1840H. doi : 10.1126/ciencia.1062882. PMID 11546875. S2CID 37415902.
^ Senne DA, Panigrahy B, Kawaoka Y, Pearson JE, Süss J, Lipkind M, Kida H, Webster RG (1996). "Estudio de la secuencia del sitio de escisión de la hemaglutinina (HA) de los virus de la influenza aviar H5 y H7: secuencia de aminoácidos en el sitio de escisión de la HA como marcador del potencial de patogenicidad". Enfermedades aviares . 40 (2): 425–37. doi :10.2307/1592241. JSTOR 1592241. PMID 8790895.
^ ab Wilson IA, Skehel JJ, Wiley DC (enero de 1981). "Estructura de la glicoproteína de membrana de hemaglutinina del virus de la influenza con una resolución de 3 A". Naturaleza . 289 (5796): 366–73. Código Bib :1981Natur.289..366W. doi :10.1038/289366a0. PMID 7464906. S2CID 4327688.
^ ab Boonstra S, Blijleven JS, Roos WH, Onck PR, van der Giessen E, van Oijen AM (mayo de 2018). "Fusión de membrana mediada por hemaglutinina: una perspectiva biofísica" (PDF) . Revista Anual de Biofísica . 47 (1): 153-173. doi :10.1146/annurev-biophys-070317-033018. PMID 29494252.
^ Di Lella S, Herrmann A, Mair CM (junio de 2016). "Modulación de la estabilidad del pH de la hemaglutinina del virus de la influenza: una estrategia de adaptación de la célula huésped". Revista Biofísica . 110 (11): 2293–2301. Código Bib : 2016BpJ...110.2293D. doi :10.1016/j.bpj.2016.04.035. PMC 4906160 . PMID 27276248.
^ Smrt ST, Lorieau JL (2016), "Fusión de membrana e infección de la hemaglutinina de la influenza", Reseñas de proteínas , Avances en medicina y biología experimentales, vol. 966, Springer Singapur, págs. 37–54, doi :10.1007/5584_2016_174, ISBN9789811069215, PMID 27966108
^ Wiley DC, Skehel JJ (junio de 1987). "La estructura y función de la glicoproteína de membrana de hemaglutinina del virus de la influenza". Revista Anual de Bioquímica . 56 (1): 365–94. doi : 10.1146/annurev.bi.56.070187.002053. PMID 3304138.
^ H., Strauss, James (2008). Virus y enfermedades humanas . Strauss, Elena G. (2ª ed.). Ámsterdam: Elsevier / Academic Press. ISBN9780080553160. OCLC 630107686.{{cite book}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
^ Stevens J, Corper AL, Basler CF, Taubenberger JK, Palese P, Wilson IA (marzo de 2004). "Estructura de la hemaglutinina H1 humana no escindida del extinto virus de la influenza de 1918". Ciencia . 303 (5665): 1866–70. Código Bib : 2004 Ciencia... 303.1866S. doi : 10.1126/ciencia.1093373 . PMID 14764887. S2CID 42010652.
^ White JM, Hoffman LR, Arévalo JH, et al. (1997). "Unión y entrada del virus de la influenza en las células huésped. Funciones fundamentales de la hemaglutinina". En Chiu W, Burnett RM, Garcea RL (eds.). Biología estructural de los virus . Prensa de la Universidad de Oxford. págs. 80-104.
^ Karakus, Umut; Thamamongood, Thiprampai; Ciminski, Kevin; Corrió, Wei; Günther, Sira C.; Pohl, María O.; Eletto, Davide; Jeney, Csaba; Hoffmann, Donata (marzo de 2019). "Las proteínas MHC de clase II median la entrada entre especies de virus de la influenza en murciélagos". Naturaleza . 567 (7746): 109–112. Código Bib :2019Natur.567..109K. doi :10.1038/s41586-019-0955-3. ISSN 1476-4687. PMID 30787439. S2CID 67769877.
^ Mair CM, Ludwig K, Herrmann A, Sieben C (abril de 2014). "Unión al receptor y estabilidad del pH: cómo la hemaglutinina del virus de la influenza A afecta la infección por virus específica del huésped". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1838 (4): 1153–68. doi : 10.1016/j.bbamem.2013.10.004 . PMID 24161712.
^ Goh BC, Rynkiewicz MJ, Cafarella TR, White MR, Hartshorn KL, Allen K, Crouch EC, Calin O, Seeberger PH, Schulten K, Seaton BA (noviembre de 2013). "Mecanismos moleculares de inhibición de la influenza por la proteína tensioactiva D revelados por simulación de dinámica molecular a gran escala". Bioquímica . 52 (47): 8527–38. doi :10.1021/bi4010683. PMC 3927399 . PMID 24224757.
^ DiLillo DJ, Tan GS, Palese P, Ravetch JV (febrero de 2014). "Los anticuerpos ampliamente neutralizantes específicos del tallo de hemaglutinina requieren interacciones FcγR para la protección contra el virus de la influenza in vivo". Medicina de la Naturaleza . 20 (2): 143–51. doi :10.1038/nm.3443. PMC 3966466 . PMID 24412922.
^ Sautto GA, Kirchenbaum GA, Ross TM (enero de 2018). "Hacia una vacuna universal contra la influenza: diferentes enfoques para un solo objetivo". Revista de Virología . 15 (1): 17. doi : 10.1186/s12985-017-0918-y . PMC 5785881 . PMID 29370862.
^ Barbey-Martin C, Gigant B, Bizebard T, Calder LJ, Wharton SA, Skehel JJ, Knossow M (marzo de 2002). "Un anticuerpo que previene la transición fusogénica de pH bajo de hemaglutinina". Virología . 294 (1): 70–4. doi : 10.1006/viro.2001.1320 . PMID 11886266.
^ Sui J, Hwang WC, Perez S, Wei G, Aird D, Chen LM, Santelli E, Stec B, Cadwell G, Ali M, Wan H, Murakami A, Yammanuru A, Han T, Cox NJ, Bankston LA, Donis RO, Liddington RC, Marasco WA (marzo de 2009). "Bases estructurales y funcionales para la neutralización de amplio espectro de los virus de la influenza A aviar y humana". Naturaleza Biología estructural y molecular . 16 (3): 265–73. doi :10.1038/nsmb.1566. PMC 2692245 . PMID 19234466.
^ Corti D, Voss J, Gamblin SJ, Codoni G, Macagno A, Jarrossay D, Vachieri SG, Pinna D, Minola A, Vanzetta F, Silacci C, Fernández-Rodríguez BM, Agatic G, Bianchi S, Giacchetto-Sasselli I, Calder L, Sallusto F, Collins P, Haire LF, Temperton N, Langedijk JP, Skehel JJ, Lanzavecchia A (agosto de 2011). "Un anticuerpo neutralizante seleccionado de células plasmáticas que se une a las hemaglutininas de la influenza A del grupo 1 y 2". Ciencia . 333 (6044): 850–6. Código Bib : 2011 Ciencia... 333..850C. doi : 10.1126/ciencia.1205669. PMID 21798894. S2CID 5086468.
^ Throsby M, van den Brink E, Jongeneelen M, Poon LL, Alard P, Cornelissen L, Bakker A, Cox F, van Deventer E, Guan Y, Cinatl J, ter Meulen J, Lasters I, Carsetti R, Peiris M, de Kruif J, Goudsmit J (2008). "Anticuerpos monoclonales neutralizantes heterosubtípicos con protección cruzada contra H5N1 y H1N1 recuperados de células B de memoria IgM + humanas". MÁS UNO . 3 (12): e3942. Código Bib : 2008PLoSO...3.3942T. doi : 10.1371/journal.pone.0003942 . PMC 2596486 . PMID 19079604.
^ Ekiert DC, Bhabha G, Elsliger MA, Friesen RH, Jongeneelen M, Throsby M, Goudsmit J, Wilson IA (abril de 2009). "Reconocimiento de anticuerpos de un epítopo del virus de la influenza altamente conservado". Ciencia . 324 (5924): 246–51. Código Bib : 2009 Ciencia... 324.. 246E. doi : 10.1126/ciencia.1171491. PMC 2758658 . PMID 19251591.
^ MICU, ALEXANDRU (25 de agosto de 2015). "Vacuna universal contra la gripe: la investigación se acerca". Ciencia ZME . Consultado el 10 de junio de 2016 .
^ Joyce, MG; Wheatley, Alaska; Thomas, PV; Chuang, GY; Soto, C; Bailer, RT; Druz, A; Georgiev, IS; Gillespie, RA; Kanekiyo, M; Kong, WP; Leung, K; Narpala, SN; Prabhakaran, MS; Yang, ES; Zhang, B; Zhang, Y; Asokan, M; Boyington, JC; Bylund, T; Darko, S; Lees, CR; Ransier, A; Shen, CH; Wang, L; Whittle, JR; Wu, X; Yassine, HM; Santos, C; Matsuoka, Y; Tsybovsky, Y; Baxa, U; Programa de Secuenciación Comparativa NISC; Mullikin, JC; Subbarao, K; Douek, CC; Graham, BS; Koup, RA; Ledgerwood, JE; Roederer, M; Shapiro, L; Kwong, PD; Mascola, JR ; McDermott, AB (28 de julio de 2016). "Anticuerpos inducidos por vacunas que neutralizan los virus de la influenza A del grupo 1 y 2". Celúla . 166 (3): 609–623. doi :10.1016/j.cell.2016.06.043. PMC 4978566 . PMID 27453470.
^ Zeng LY, Yang J, Liu S (enero de 2017). "Inhibidores del virus de la influenza dirigidos a hemaglutinina en investigación". Opinión de expertos sobre medicamentos en investigación . 26 (1): 63–73. doi :10.1080/13543784.2017.1269170. PMID 27918208. S2CID 11401818.
^ Robert S. Boyd - Periódicos Knight Ridder (24 de mayo de 2007) [6 de octubre de 2005]. "Los científicos se apresuran a desarrollar una vacuna contra una gripe mortal". Mcclatchydc.com . Consultado el 24 de mayo de 2018 .
^ "Gripe aviar: no entre en pánico - Harvard Health". Harvard.edu . Octubre de 2006 . Consultado el 24 de mayo de 2018 .
enlaces externos
Tutorial de Jmol sobre la estructura y actividad de la hemaglutinina de la influenza.
Molécula PDB del mes Hemaglutinina (abril de 2006)
Base de datos de investigación de la influenza Base de datos de secuencias y estructuras de proteínas de la influenza
Estructuras macromoleculares 3D de hemaglutinina de influenza del EM Data Bank (EMDB)
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : K7N5L2 (Hemaglutinina del virus de la influenza A) en el PDBe-KB .
Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : A0A0J9X268 (hemaglutinina subtipo H6N1) en el PDBe-KB .
Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : A0A0J9X267 (cadena HA2 de hemaglutinina subtipo H6N1) en el PDBe-KB .