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HNF1A

HNF1 homeobox A (homeobox A del factor nuclear de hepatocitos 1), también conocido como HNF1A , es un gen humano en el cromosoma 12 . [5] [6] [7] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [8] La proteína codificada por este gen es un factor de transcripción que se expresa altamente en el hígado y participa en la regulación de la expresión de varios genes específicos del hígado. [9] Se sabe que las mutaciones en el gen HNF1A causan diabetes . [10] El gen HNF1A también contiene un SNP asociado con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [11]

Estructura

Gene

El gen HNF1A reside en el cromosoma 12 en la banda 12q24.2 y contiene 10 [12] exones . [7] Este gen produce 8 isoformas mediante empalme alternativo . [13]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia de homeobox HNF1 . [13] Contiene 3 dominios funcionales: un dominio de dimerización N-terminal ( residuos 1 a 32), un motivo de unión a ADN bipartito que contiene un homeodominio POU atípico (residuos 98 a 280) y un dominio de transactivación C-terminal (residuos 281–631). [14] [15] También hay un conector flexible (residuos 33 a 97) que conecta los dominios de dimerización y unión al ADN . [15] Se han resuelto estructuras cristalinas para el dominio de dimerización, que forma un haz de cuatro hélices donde dos hélices α están separadas por una vuelta; el motivo de unión al ADN, que forma una estructura de hélice-vuelta-hélice ; y el homeodominio POU, que se compone de tres hélices α, contenidas en el motivo. Este homeodominio se considera atípico debido a un bucle extendido insertado entre la segunda y tercera hélices en relación con el pliegue del homeodominio canónico. Se cree que la inserción atípica estabiliza la interfaz para mejorar la eficiencia transcripcional . [14] Mientras tanto, el dominio de dimerización es responsable de la homo y heterodimerización de HNF-1α. El dímero resultante contiene una "minicremallera" rígida, que comprende las hélices α 1 y 1', unidas por un giro cerrado no canónico a un terminal C flexible que comprende las hélices α 2 y 2'. [15]

Función

HNF-1α es un factor de transcripción expresado en órganos de origen endodérmico , incluidos hígado , riñones , páncreas , intestinos , estómago , bazo , timo , testículos y queratinocitos y melanocitos en la piel humana . [16] Se ha demostrado que afecta el crecimiento de las células epiteliales intestinales y la diferenciación de linajes celulares . Por ejemplo, HNF1A es un factor de transcripción celular intrínseco importante en la linfopoyesis B de adultos . [17] [18] [19] Se ha informado la participación de HNF-1α en el metabolismo de la glucosa y la diabetes , incluida la participación en la expresión de los transportadores GLUT1 y GLUT2 en las células β pancreáticas y la expresión del gen de la enzima convertidora de angiotensina 2 en los islotes pancreáticos . [20] [21] HNF-1α podría promover la transcripción de varias proteínas implicadas en el tratamiento de la diabetes tipo II, incluida la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV/CD26). [22] [23] HNF-1α también participa en varias vías metabólicas de otros órganos, como ser un regulador transcripcional de los transportadores de ácidos biliares en el intestino y los riñones. [24] HNF-1α participa en la promoción de transportadores hepáticos de cationes orgánicos , que absorben ciertas clases de productos farmacéuticos ; por tanto, la pérdida de su función puede provocar problemas en el metabolismo de los fármacos. [25] Además, HNF-1α regula la expresión de proteínas de fase aguda , como el fibrinógeno , la proteína C reactiva y el receptor de interleucina 1 , que están implicados en la inflamación. [26] Además, se observaron niveles significativamente más bajos de HNF-1α en tumores pancreáticos y adenomas hepatocelulares que en tejidos adyacentes normales, lo que sugiere que HNF-1α podría desempeñar un posible papel supresor de tumores . [27] [28]

Significación clínica

Las mutaciones de HNF1A pueden causar diabetes de inicio en la madurez en los jóvenes tipo 3 , una de las formas de " diabetes monogénica ", [6] así como adenoma hepatocelular . "La proteína HNF-1 está presente en el carcinoma de células claras de ovario ". [29] [30]

En humanos, las mutaciones en HNF1A causan diabetes que responde a dosis bajas de agentes de sulfonilurea . [31] La identificación de una sensibilidad extrema a las sulfonilureas en pacientes con diabetes mellitus debido a mutaciones heterocigotas en HNF1A presenta un claro ejemplo de la relevancia de HNF1A en pacientes con diabetes y cómo la farmacogenética puede contribuir en la atención del paciente. [32] Por ejemplo, los pacientes con diabetes juvenil de inicio en la madurez debido a mutaciones en HNF1A (que representa ~3% de todos los casos de diabetes mellitus diagnosticados antes de los 30 años) son extremadamente sensibles al tratamiento con sulfonilurea y pueden realizar una transición exitosa tratamiento con insulina. [10] Asimismo, se ha descrito que los pacientes con diabetes causada por mutaciones en el gen HNF1A son sensibles a los efectos hipoglucemiantes de las sulfonilureas. La causa de la hiperglucemia parece alterar la respuesta a los fármacos hipoglucemiantes. En consecuencia, la diabetes inducida por HNF-1α tiene una marcada sensibilidad a las sulfonilureas. Este efecto farmacogenético es consistente con los modelos de deficiencia de HNF-1α y la base genética de la hiperglucemia puede tener implicaciones para el tratamiento del paciente. [10] La variación genética común dentro de HNF1A también se asocia con el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y una mayor penetrancia de la diabetes de aparición temprana [33]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen HNF1A, identificó individuos con mayor riesgo de sufrir eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un mayor beneficio clínico del tratamiento con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [11]

Interacciones

Se ha demostrado que HNF1A interactúa con:

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000135100 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000029556 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Szpirer C, Riviere M, Cortese R, Nakamura T, Islam MQ, Levan G, Szpirer J (junio de 1992). "Localización cromosómica en hombre y rata de los genes que codifican los factores de transcripción hepáticos enriquecidos C/EBP, DBP y HNF1/LFB-1 (CEBP, DBP y factor de transcripción 1, TCF1, respectivamente) y del factor de crecimiento de hepatocitos/ gen del factor de dispersión (HGF)". Genómica . 13 (2): 293–300. doi :10.1016/0888-7543(92)90245-N. PMID  1535333.
  6. ^ ab Vaxillaire M, Boccio V, Philippi A, Vigouroux C, Terwilliger J, Passa P, Beckmann JS, Velho G, Lathrop GM, Froguel P (abril de 1995). "Un gen de la diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY) se asigna al cromosoma 12q". Genética de la Naturaleza . 9 (4): 418–23. doi :10.1038/ng0495-418. PMID  7795649. S2CID  665243.
  7. ^ ab "HNF1A HNF1 homeobox A [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 11 de octubre de 2016 .
  8. ^ "BioGPS: su sistema de portal genético". biogps.org . Consultado el 11 de octubre de 2016 .
  9. ^ Courtois G, Morgan JG, Campbell LA, Fourel G, Crabtree GR (octubre de 1987). "Interacción de un factor nuclear específico del hígado con los promotores de fibrinógeno y alfa 1-antitripsina". Ciencia . 238 (4827): 688–92. Código Bib : 1987 Ciencia... 238..688C. doi : 10.1126/ciencia.3499668. PMID  3499668.
  10. ^ abc Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, Gribble FM, Clark PM, Hattersley AT (octubre de 2003). "Causa genética de la hiperglucemia y respuesta al tratamiento en la diabetes". Lanceta . 362 (9392): 1275–81. doi :10.1016/S0140-6736(03)14571-0. PMID  14575972. S2CID  34914098.
  11. ^ ab Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (junio de 2015). "Riesgo genético, eventos de enfermedad coronaria y el beneficio clínico de la terapia con estatinas: un análisis de ensayos de prevención primaria y secundaria". Lanceta . 385 (9984): 2264–71. doi :10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367 . PMID  25748612. 
  12. ^ "Homo sapiens HNF1 homeobox A (HNF1A), RefSeqGene (LRG_522) en el cromosoma 12". 13 de junio de 2021.
  13. ^ ab "HNF1A - Factor nuclear de hepatocitos 1-alfa - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína HNF1A". www.uniprot.org . Consultado el 11 de octubre de 2016 .
  14. ^ ab Chi YI, Frantz JD, Oh BC, Hansen L, Dhe-Paganon S, Shoelson SE (noviembre de 2002). "Las mutaciones de la diabetes delinean un dominio POU atípico en HNF-1alfa". Célula molecular . 10 (5): 1129–37. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00704-9 . PMID  12453420.
  15. ^ abc Narayana N, Phillips NB, Hua QX, Jia W, Weiss MA (septiembre de 2006). "Diabetes mellitus debido al mal plegamiento de un factor de transcripción de células beta: frustración estereoespecífica de un motivo Schellman en HNF-1alfa". Revista de biología molecular . 362 (3): 414–29. doi :10.1016/j.jmb.2006.06.086. PMID  16930618.
  16. ^ Real Hernández LM, Fan J, Johnson MH, González de Mejía E (1 de enero de 2015). "Los compuestos fenólicos de bayas aumentan la expresión del factor nuclear de hepatocitos-1α (HNF-1α) en Caco-2 y células normales del colon debido a altas afinidades con los dominios de transcripción y dimerización de HNF-1α". MÁS UNO . 10 (9): e0138768. Código Bib : 2015PLoSO..1038768R. doi : 10.1371/journal.pone.0138768 . PMC 4587667 . PMID  26413797. 
  17. ^ Lussier CR, Brial F, Roy SA, Langlois MJ, Verdu EF, Rivard N, Perreault N, Boudreau F (1 de enero de 2010). "La pérdida de hepatocitos-factor-nuclear-1-alfa afecta el crecimiento de las células epiteliales intestinales del ratón adulto y la diferenciación de linajes celulares". MÁS UNO . 5 (8): e12378. Código Bib : 2010PLoSO...512378L. doi : 10.1371/journal.pone.0012378 . PMC 2927538 . PMID  20808783. 
  18. ^ D'Angelo A, Bluteau O, García-González MA, Gresh L, Doyen A, Garbay S, Robine S, Pontoglio M (mayo de 2010). "El factor nuclear de hepatocitos 1 alfa y beta controlan la diferenciación terminal y el compromiso del destino celular en el epitelio intestinal". Desarrollo . 137 (9): 1573–82. doi : 10.1242/dev.044420 . PMID  20388655.
  19. ^ von Wnuck Lipinski K, Sattler K, Peters S, Weske S, Keul P, Klump H, Heusch G, Göthert JR, Levkau B (febrero de 2016). "El factor nuclear de hepatocitos 1A es un factor de transcripción intrínseco de las células necesario para la diferenciación y el desarrollo de las células B en ratones". Revista de Inmunología . 196 (4): 1655–65. doi : 10.4049/jimmunol.1500897 . PMID  26800876.
  20. ^ Luni C, Marth JD, Doyle FJ (1 de enero de 2012). "El modelado computacional del transporte de glucosa en las células β pancreáticas identifica umbrales metabólicos y objetivos terapéuticos en la diabetes". MÁS UNO . 7 (12): e53130. Código Bib : 2012PLoSO...753130L. doi : 10.1371/journal.pone.0053130 . PMC 3531366 . PMID  23300881. 
  21. ^ Pedersen KB, Chhabra KH, Nguyen VK, Xia H, Lazartigues E (noviembre de 2013). "El factor de transcripción HNF1α induce la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en islotes pancreáticos a partir de motivos promotores conservados evolutivamente". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Mecanismos reguladores de genes . 1829 (11): 1225–35. doi :10.1016/j.bbagrm.2013.09.007. PMC 3838857 . PMID  24100303. 
  22. ^ Gu N, Adachi T, Matsunaga T, Takeda J, Tsujimoto G, Ishihara A, Yasuda K, Tsuda K (agosto de 2006). "El HNF-1alfa mutante y el HNF-1beta mutante identificados en MODY3 y MODY5 regulan negativamente la expresión del gen DPP-IV en células Caco-2". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 346 (3): 1016–23. doi :10.1016/j.bbrc.2006.06.010. PMID  16781669.
  23. ^ Gu N, Tsuda M, Matsunaga T, Adachi T, Yasuda K, Ishihara A, Tsuda K (diciembre de 2008). "La regulación de la glucosa de la expresión del gen dipeptidil peptidasa IV está mediada por el factor nuclear 1 alfa de los hepatocitos en las células epiteliales intestinales". Farmacología y fisiología clínica y experimental . 35 (12): 1433–9. doi :10.1111/j.1440-1681.2008.05015.x. PMID  18671716. S2CID  24464350.
  24. ^ Shih DQ, Bussen M, Sehayek E, Ananthanarayanan M, Shneider BL, Suchy FJ, Shefer S, Bollileni JS, González FJ, Breslow JL, Stoffel M (abril de 2001). "El factor nuclear 1 alfa de los hepatocitos es un regulador esencial del metabolismo del colesterol plasmático y de los ácidos biliares". Genética de la Naturaleza . 27 (4): 375–82. doi :10.1038/86871. PMID  11279518. S2CID  22640762.
  25. ^ O'Brien VP, Bokelmann K, Ramírez J, Jobst K, Ratain MJ, Brockmöller J, Tzvetkov MV (octubre de 2013). "El factor nuclear 1 de los hepatocitos regula la expresión del transportador de cationes orgánicos 1 mediante la unión a una región conservada evolutivamente en el intrón 1 del gen OCT1". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 347 (1): 181–92. doi : 10.1124/jpet.113.206359. PMC 3781413 . PMID  23922447. 
  26. ^ Armendáriz AD, Krauss RM (abril de 2009). "Factor nuclear hepático 1-alfa: inflamación, genética y aterosclerosis". Opinión Actual en Lipidología . 20 (2): 106–11. doi : 10,1097/mol.0b013e3283295ee9 . PMID  19280766. S2CID  85192269.
  27. ^ Luo Z, Li Y, Wang H, Fleming J, Li M, Kang Y, Zhang R, Li D (1 de enero de 2015). "Factor nuclear de hepatocitos 1A (HNF1A) como posible supresor de tumores en el cáncer de páncreas". MÁS UNO . 10 (3): e0121082. Código Bib : 2015PLoSO..1021082L. doi : 10.1371/journal.pone.0121082 . PMC 4368635 . PMID  25793983. 
  28. ^ Bluteau O, Jeannot E, Bioulac-Sage P, Marqués JM, Blanc JF, Bui H, Beaudoin JC, Franco D, Balabaud C, Laurent-Puig P, Zucman-Rossi J (octubre de 2002). "Inactivación bialélica de TCF1 en adenomas hepáticos". Genética de la Naturaleza . 32 (2): 312–5. doi :10.1038/ng1001. PMID  12355088. S2CID  11919671.
  29. ^ Köbel M, Kalloger SE, Carrick J, Huntsman D, Asad H, Oliva E, Ewanowich CA, Soslow RA, Gilks ​​CB (enero de 2009). "Un panel limitado de inmunomarcadores puede distinguir de forma fiable entre el carcinoma de ovario de células claras y el carcinoma seroso de ovario de alto grado". La Revista Estadounidense de Patología Quirúrgica . 33 (1): 14-21. doi :10.1097/PAS.0b013e3181788546. PMID  18830127. S2CID  19610205.
  30. ^ Offman SL, Longacre TA (septiembre de 2012). "Carcinoma de células claras del tracto genital femenino (no todo es tan claro como parece)". Avances en Patología Anatómica . 19 (5): 296–312. doi :10.1097/PAP.0b013e31826663b1. PMID  22885379. S2CID  33159622.
  31. ^ Owen KR (junio de 2016). "Tratamiento de adultos jóvenes con diabetes tipo 2 o diabetes monogénica". Mejores prácticas e investigación. Endocrinología clínica y metabolismo . 30 (3): 455–67. doi :10.1016/j.beem.2016.05.002. PMID  27432078.
  32. ^ Zhou K, Pedersen HK, Dawed AY, Pearson ER (junio de 2016). "Farmacogenómica en la diabetes mellitus: conocimientos sobre la acción y el descubrimiento de fármacos" (PDF) . Reseñas de la naturaleza. Endocrinología . 12 (6): 337–46. doi :10.1038/nrendo.2016.51. PMID  27062931. S2CID  20405132.
  33. ^ "La variante común I27L de HNF1A es un modificador de la edad en el momento del diagnóstico de diabetes en personas con HNF1A-MODY"
  34. ^ abcd Soutoglou E, Papafotiou G, Katrakili N, Talianidis I (abril de 2000). "La activación transcripcional por el factor nuclear 1 de los hepatocitos requiere sinergismo entre múltiples proteínas coactivadoras". La Revista de Química Biológica . 275 (17): 12515–20. doi : 10.1074/jbc.275.17.12515 . PMID  10777539.
  35. ^ Ban N, Yamada Y, Someya Y, Miyawaki K, Ihara Y, Hosokawa M, Toyokuni S, Tsuda K, Seino Y (mayo de 2002). "El factor nuclear de hepatocitos 1 alfa recluta el coactivador transcripcional p300 en el promotor del gen GLUT2". Diabetes . 51 (5): 1409–18. doi : 10.2337/diabetes.51.5.1409 . PMID  11978637.
  36. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). "Mapeo a gran escala de las interacciones proteína-proteína humana mediante espectrometría de masas". Biología de sistemas moleculares . 3 : 89. doi : 10.1038/msb4100134. PMC 1847948 . PMID  17353931. 
  37. ^ Sourdive DJ, Transy C, Garbay S, Yaniv M (abril de 1997). "La proteína DCOH bifuncional se une a HNF1 independientemente de su actividad 4-alfa-carbinolamina deshidratasa". Investigación de ácidos nucleicos . 25 (8): 1476–84. doi :10.1093/nar/25.8.1476. PMC 146627 . PMID  9092652. 
  38. ^ Ficner, R.; Sauer, UH; Stier, G.; Chupar, D. (mayo de 1995). "Estructura tridimensional de la proteína bifuncional PCD/DCoH, una enzima citoplasmática que interactúa con el factor de transcripción HNF1". La Revista EMBO . 14 (9): 2034-2042. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb07195.x. hdl : 11858/00-001M-0000-0019-A7D6-3 . PMC 398303 . PMID  7744010. 
  39. ^ Alberto, Tom; Rosa, Robert B.; Bayle, J. Henri; Endrizzi, James A.; Cronk, Jeff D.; Crabtree, Gerald R. (1 de septiembre de 2000). "Base estructural de dimerización, reconocimiento de coactivadores y mutaciones MODY3 en HNF-1alfa". Biología estructural de la naturaleza . 7 (9): 744–748. doi :10.1038/78966. PMID  10966642. S2CID  22528806.
  40. ^ Hines RN, Luo Z, Cresteil T, Ding X, Prough RA, Fitzpatrick JL, Ripp SL, Falkner KC, Ge NL, Levine A, Elferink CJ (mayo de 2001). "Regulación molecular de genes que codifican enzimas metabolizadoras de xenobióticos: mecanismos que implican factores endógenos". Metabolismo y disposición de fármacos . 29 (5): 623–33. PMID  11302926.
  41. ^ Rufibach LE, Duncan SA, Battle M, Deeb SS (julio de 2006). "Regulación transcripcional del promotor del gen de la lipasa hepática humana (LIPC)". Revista de investigación de lípidos . 47 (7): 1463–77. doi : 10.1194/jlr.M600082-JLR200 . PMID  16603721.
  42. ^ ab Bulla GA, Kraus DM (diciembre de 2004). "Disociación del fenotipo hepático de la expresión de HNF4 y HNF1alfa". Informes de biociencias . 24 (6): 595–608. doi :10.1007/s10540-005-2794-8. PMID  16158197. S2CID  55553843.

Otras lecturas