La gramicidina S o gramicidina soviética [1] es un antibiótico eficaz contra algunas bacterias grampositivas y gramnegativas, así como algunos hongos .
Es un derivado de la gramicidina , producida por la bacteria grampositiva Brevibacillus brevis . La gramicidina S es un ciclodecapéptido, construido como dos pentapéptidos idénticos unidos cabeza con cola, escrito formalmente como ciclo (- Val - Orn - Leu -D- Phe - Pro -) 2 . Es decir, forma una estructura de anillo compuesta por cinco aminoácidos diferentes, cada uno utilizado dos veces dentro de la estructura. [2] Otro punto interesante es que utiliza dos aminoácidos poco comunes en péptidos : la ornitina , así como el estereoisómero atípico de la fenilalanina . Es sintetizada por la gramicidina S sintetasa. [3]
La vía biosintética de la gramicidina S consta de dos enzimas de sintetasas de péptidos no ribosómicos ( NRPSs ), gramicidina S sintetasa I (GrsA) y gramicidina S sintetasa II (GrsB), para dar un producto como un decapéptido cíclico. Dentro de la vía biosintética, hay un total de cinco módulos que reconocen, activan y condensan específicamente los aminoácidos a gramicidina S. El módulo de inicio GrsA consta de tres dominios: dominio de adenilación (A) donde incorpora el aminoácido y lo activa por adenilación usando ATP, dominio de tiolación (T) o proteína transportadora de peptidilo (PCP) en el que el aminoácido adenilado se une covalentemente al grupo 4'-fosfopanteteína y este se carga en la serina conservada en el dominio T, dominio de epimerización (E) donde epimeriza el L-aminoácido a D-aminoácido. [4] [5] [6] El módulo de inicio GrsA carga D-Phe en el sistema. [ cita requerida ]
El segundo grupo de enzimas GrsB contiene cuatro módulos , cada uno de los cuales contiene dominios de condensación (C), adenilación (A) y tiolación (T) y un dominio de tioesterasa (TE) en el extremo. El dominio C forma un enlace peptídico entre dos aminoácidos, D-Phe y L-Pro. L-Val, L-Orn y L-Leu se incorporan secuencialmente por los siguientes tres módulos de GrsB. Después de repetir toda la síntesis del módulo una vez más, el dominio TE se cicla y libera los dos péptidos y los dimeriza juntos para formar el producto final. [7]
La gramicidina S fue descubierta por el microbiólogo ruso Georgyi Frantsevitch Gause y su esposa Maria Brazhnikova en 1942. En ese mismo año, la gramicidina S se utilizaba en los hospitales militares soviéticos para tratar infecciones y, finalmente, se utilizó en las líneas del frente de combate en 1946. [8] Gause recibió el Premio Stalin de Medicina por su descubrimiento en 1946. En 1944, el Ministerio de Salud de la URSS envió gramicidina S a Gran Bretaña a través de la Cruz Roja Internacional en un esfuerzo colaborativo para establecer la estructura exacta. El químico inglés Richard Synge demostró que el compuesto era un antibiótico original y un polipéptido utilizando cromatografía en papel. [9] Más tarde recibiría el Premio Nobel por su trabajo en cromatografía. La estructura cristalina fue finalmente establecida por Dorothy Hodgkin y Gerhard Schmidt ; Margaret Thatcher trabajó durante un semestre en 1947 con Gerhard Schmidt en el antibiótico gramicidina S, como un proyecto de investigación de pregrado. La importancia de la gramicidina S y de la investigación sobre antibióticos en general fue tan grande que Gause no fue perseguido durante el período del lysenkoísmo en la URSS, mientras que muchos de sus colegas sí lo fueron. De hecho, fue su necesidad de desarrollar nuevas cepas para producir antibióticos en masa lo que le permitió colaborar políticamente con genetistas como Joseph Rapoport y Alexander Malinovsky, quienes participarían activamente en la caída del lysenkoísmo. [8]
La gramicidina S se diferencia de otros tipos de gramicidina en que es un decapéptido cíclico catiónico y tiene una estructura de una lámina beta antiparalela. La molécula de gramicidina S es anfifílica , con aminoácidos hidrófobos (cadenas laterales D-Phe, Val, Leu) y aminoácidos cargados (L-Orn). Presenta una fuerte actividad antibiótica contra hongos gramnegativos y grampositivos e incluso varios hongos patógenos. [11] El modo de acción no está del todo acordado, pero se acepta generalmente que es la disrupción de la membrana lipídica y la mejora de la permeabilidad de la membrana citoplasmática bacteriana. [12] Desafortunadamente, al ser hemolítica incluso en concentraciones bajas, la gramicidina S solo se utiliza en aplicaciones tópicas en la actualidad. Además, la gramicidina S se ha empleado como espermicida y terapéutico para las úlceras genitales causadas por enfermedades de transmisión sexual . [13]