La glutaril-CoA deshidrogenasa ( GCDH ) es una enzima codificada por el gen GCDH en el cromosoma 19. La proteína pertenece a la familia de la acil-CoA deshidrogenasa (ACD). Cataliza la descarboxilación oxidativa de glutaril-CoA a crotonil-CoA y dióxido de carbono en la vía degradativa del metabolismo de L-lisina , L-hidroxilisina y L-triptófano . Utiliza la flavoproteína de transferencia de electrones como su aceptor de electrones. La enzima existe en la matriz mitocondrial como un homotetrámero de subunidades de 45 kD . Las mutaciones en este gen dan como resultado el trastorno metabólico aciduria glutárica tipo 1 , que también se conoce como acidemia glutárica tipo I. El empalme alternativo de este gen da como resultado múltiples variantes de transcripción . [5]
El GCDH es un tetrámero con simetría tetraédrica , lo que permite verlo como un dímero de dímeros. Su estructura es muy similar a otros ACD, pero el pliegue polipeptídico general del GCDH está formado por tres dominios: un dominio amino-terminal del haz de hélice alfa , un dominio de hoja beta en el medio y otro dominio alfa-helicoidal en el extremo carboxilo terminal . El dinucleótido de flavina y adenina (FAD) se encuentra en la unión entre la hebra beta media y el dominio alfa-hélice carboxilo terminal de una subunidad y el dominio carboxilo terminal de la subunidad vecina. La diferencia más distintiva entre el GCDH y otros ACD en términos de estructura son las regiones carboxilo y amino-terminales del monómero y en el bucle entre las hebras beta 4 y 5 porque solo está formado por cuatro residuos, mientras que otros ACD tienen muchos más. El bolsillo de unión del sustrato está lleno de una cadena de tres moléculas de agua , que se desplaza cuando el sustrato se une a la enzima. El bolsillo de unión también es más pequeño que algunos de los otros bolsillos de unión de ACD porque es responsable de la especificidad de la longitud de la cadena de GCDH para sustratos alternativos. [6] El gen GCDH está mapeado en 19p13.2 y tiene un recuento de exones de 15. [7]
La GCDH es conocida principalmente por la descarboxilación oxidativa de glutaril-CoA a crotonil-CoA y dióxido de carbono, que es común en la oxidación mitocondrial de lisina, triptófano e hidroxilisina. La forma en que completa esta tarea es a través de una serie de pasos físicos, químicos y de transferencia de electrones. Primero une el sustrato glutaril-CoA a la forma oxidada de la enzima y abstrae el protón alfa del sustrato por la base catalítica Glu370. Luego, el hidruro se transfiere del carbono beta del sustrato al N(5) del FAD, produciendo la forma 2e − -reducida del FAD. Por lo tanto, esto permite la descarboxilación de glutaconil-CoA, un intermediario unido a la enzima, al romper el enlace Cγ-Cδ, lo que resulta en la formación de un anión dienolato , un protón y CO 2 . El intermediario dienolato se protona, lo que da como resultado crotonil-CoA y la liberación de productos del sitio activo. Finalmente, la forma 2e −- reducida de FAD se oxida a dos pasos 1e− mediante un aceptor de electrones externo para completar el recambio. [8]
Las mutaciones en el gen GCDH pueden conducir a defectos en la enzima codificada por él, lo que conduce a la formación y acumulación de los metabolitos ácido glutárico y ácido 3-hidroxiglutárico , así como glutarilcarnitina en los fluidos corporales, lo que esencialmente conduce a la aciduria glutárica tipo I, un trastorno metabólico autosómico recesivo. Los síntomas de esta enfermedad incluyen: macrocefalia , crisis agudas similares a encefalitis , espasticidad , distonía , coreoatetosis , ataxia , discinesia y convulsiones y son frecuentes en uno de cada 100.000 individuos. [7] Las mutaciones en el carboxilo terminal de GCDH se han identificado más en pacientes con aciduria glutárica tipo I; más específicamente, las mutaciones en Ala389Val, Ala389Glu, Thr385Met, Ala377Val y Ala377Thr parecen estar asociadas con el trastorno porque se disocian en monómeros y/o dímeros inactivos. [6]
Se ha observado que GCDH interactúa con:
