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Glembatumumab vedotina

Glembatumumab vedotin (también conocido como CDX-011 y CR011-vcMMAE) es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que se dirige a las células cancerosas que expresan la glicoproteína transmembrana NMB (GPNMB).

En mayo de 2010, la FDA de EE. UU. concedió la designación Fast Track al CDX-011 para el tratamiento del cáncer de mama avanzado, refractario o resistente que expresa GPNMB. [1]

Estructura y mecanismo

El anticuerpo monoclonal IgG2 completamente humano glembatumumab (CR011) está unido a la monometil auristatina E (MMAE). [ cita necesaria ]

Utiliza un conector escindible por enzima valina-citrulina. [2] El vínculo es estable en el torrente sanguíneo. El anticuerpo se une al GPNMB en las células cancerosas, el ADC se internaliza, el enlace se rompe y se libera MMAE para matar la célula. [3]

En estudios preclínicos, glembatumumab vedotin fue capaz de matar células de melanoma y cáncer de mama que expresan GPNMB in vitro [4] [5] e inducir la regresión parcial o completa de tumores que expresan GPNMB en modelos de ratón. [3] [5] [6]

Desarrollo

Glembatumumab vedotin estuvo en desarrollo hasta abril de 2018 por Celldex Therapeutics, [7] quien adquirió CuraGen en 2009. Originalmente se desarrolló a través de una asociación entre CuraGen y Amgen , utilizando tecnología Xenomouse con licencia de Abgenix y tecnología ADC con licencia de Seattle Genetics . En 2015, Celldex anunció que había formado un acuerdo cooperativo de investigación y desarrollo con el NCI para patrocinar dos ensayos clínicos para el melanoma uveal y el osteosarcoma pediátrico. Ambos fueron ensayos clínicos de fase II . [8]

Ensayos clínicos

En septiembre de 2010 se inició un estudio clínico de fase 2b de glembatumumab vedotin en 120 pacientes con cáncer de mama que expresa GPNMB, incluidos aquellos con cáncer de mama triple negativo . [ cita necesaria ]

En junio de 2011 , se completaron los ensayos clínicos de fase I/II de glembatumumab vedotin para el tratamiento del melanoma avanzado [9] y el cáncer de mama [10], pero no se publicó ningún resultado oficial del estudio. Los resultados preliminares de estos ensayos han demostrado que glembatumumab vedotin tiene cierta actividad clínica (promueve la reducción del tumor) en ambos tipos de cáncer. [11] Los pacientes cuyos tumores expresan GPNMB responden mejor al glembatumumab y tienen una supervivencia libre de progresión más prolongada que aquellos cuyos tumores no expresan GPNMB; en melanoma, [12] y cáncer de mama. [13]

En noviembre de 2013 comenzó un ensayo clínico de fase II de aprobación acelerada (METRIC) que investiga glembatumumab vedotin versus capecitabina (2:1 con cruce permitido), y se espera que inscriba a 300 pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo que expresa GPNMB. Son elegibles los pacientes que hayan progresado después de recibir antraciclinas y taxanos. [14]

El desarrollo del ADC se interrumpió en abril de 2018 después de no alcanzar el criterio de valoración principal de su estudio y no lograr ayudar a las mujeres con cáncer de mama triple negativo (TNBC) metastásico difícil de tratar a mantenerse vivas y sin progresión durante más tiempo que el de Roche Holding AG. Xeloda (capecitabina). [7]

Referencias

  1. ^ "Celldex Therapeutics anuncia el inicio de un ensayo clínico aleatorizado de fase 2b de CDX-011 en cáncer de mama avanzado". 22 de septiembre de 2010. Archivado desde el original el 4 de noviembre de 2010 . Consultado el 8 de noviembre de 2010 .
  2. ^ Ott PA, Hamid O, Pavlick AC, Kluger H, Kim KB, Boasberg PD, Simantov R, Crowley E, Green JA, Hawthorne T, Davis TA, Sznol M, Hwu P (10 de noviembre de 2014). "Estudio de fase I/II del conjugado anticuerpo-fármaco glembatumumab vedotin en pacientes con melanoma avanzado". Revista de Oncología Clínica . 32 (32): 3659–3666. doi : 10.1200/JCO.2013.54.8115 . PMC 4879709 . PMID  25267741. 
  3. ^ ab "CuraGen anuncia la ampliación del ensayo de fase II CR011-vcMMAE en cáncer de mama avanzado". 18 de junio de 2009. Archivado desde el original el 20 de junio de 2009 . Consultado el 28 de agosto de 2010 .
  4. ^ Qian X, Mills E, Torgov M, LaRochelle WJ, Jeffers M (2008). "La expresión farmacológicamente mejorada de GPNMB aumenta la sensibilidad de las células de melanoma al conjugado anticuerpo-fármaco CR011-vcMMAE". Mol. Oncol . 2 (1): 81–93. doi :10.1016/j.molonc.2008.02.002. PMC 5527796 . PMID  19383330. 
  5. ^ ab Rose AA, Grosset AA, Dong Z, et al. (Abril de 2010). "La glicoproteína B no metastásica es un indicador pronóstico independiente de recurrencia y un nuevo objetivo terapéutico en el cáncer de mama". Investigación clínica del cáncer . 16 (7): 2147–2156. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-09-1611 . PMID  20215530.
  6. ^ Tse KF, Jeffers M, Pollack VA y col. (febrero de 2006). "CR011, un conjugado de anticuerpo monoclonal totalmente humano-auristatina E, para el tratamiento del melanoma". Investigación clínica del cáncer . 12 (4): 1373–82. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2018 . PMID  16489096.
  7. ^ ab "El fracaso del ensayo Celldex TNBC arruina los planes de la empresa". BioMundo . Archivado desde el original el 18 de junio de 2018 . Consultado el 17 de abril de 2018 .
  8. ^ "Glembatumumab vedotin - Celldex Therapeutics Inc - AdisInsight".
  9. ^ Número de ensayo clínico NCT00412828 para "Un estudio de fase I/II de CR011-vcMMAE en sujetos con melanoma irresecable en estadio III o IV" en ClinicalTrials.gov
  10. ^ Número de ensayo clínico NCT00704158 para "Estudio de CR011-vcMMAE para tratar el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado" en ClinicalTrials.gov
  11. ^ "Celldex: artículos científicos". Archivado desde el original el 2 de julio de 2013 . Consultado el 8 de noviembre de 2010 .
  12. ^ Hamid O, Sznol M, Pavlick AC, Kluger HM, Kim KB, Boasberg PD, Simantov R, Davis TA, Crowley E, Hwu P (20 de mayo de 2010). "Dosificación frecuente y expresión de GPNMB con CDX-011 (CR011-vcMMAE), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), en pacientes con melanoma avanzado". Revista de Oncología Clínica . 28 (suplemento 15): 8525. doi :10.1200/jco.2010.28.15_suppl.8525.
  13. ^ "Celldex Therapeutics presenta resultados positivos del estudio de fase 2 del producto conjugado anticuerpo-fármaco CDX-011 candidato en cáncer de mama avanzado". Noticias médicas hoy. 19 de diciembre de 2009. Archivado desde el original el 9 de enero de 2020 . Consultado el 28 de agosto de 2010 .
  14. ^ Número de ensayo clínico NCT01997333 para "Estudio de glembatumumab vedotin (CDX-011) en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico, con sobreexpresión de gpNMB (METRIC)" en ClinicalTrials.gov