Gen codificador de proteínas en humanos
La glicoproteína transmembrana NMB es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen GPNMB . [5] Se han caracterizado dos variantes de transcripción que codifican isoformas de 560 y 572 aminoácidos para este gen en los seres humanos. [6] Los ortólogos de ratón y rata de GPNMB se conocen como DC-HIL y Osteoactivin (OA), respectivamente. [6]
GPNMB es una glicoproteína transmembrana tipo I que muestra homología con el precursor pmel17 , una proteína específica de los melanocitos.
Se ha informado que el GPNMB se expresa en varios tipos de células, entre ellas: melanocitos, osteoclastos, osteoblastos, células dendríticas, y se sobreexpresa en varios tipos de cáncer. En las células melanocíticas y los osteoclastos, el gen GPNMB está regulado transcripcionalmente por el factor de transcripción asociado a la microftalmia . [7] [8]
Función
En las células progenitoras de osteoblastos , la osteoactivina funciona como un regulador positivo de la diferenciación de osteoblastos durante etapas posteriores de la maduración de la matriz y la mineralización [9] que está mediada al menos en parte por la proteína morfogenética ósea 2 de una manera dependiente de SMAD1 para promover la diferenciación de osteoblastos. [10] Además, utilizando un modelo de fractura de rata, la osteoactivina (OA) mejora el proceso de reparación en la fractura ósea, demostrado por su alta expresión durante la condrogénesis (callo blando) y la osteogénesis (callo duro) en comparación con los fémures intactos [11] es por eso que la osteoactivina (OA) podría ser un nuevo agente terapéutico utilizado para tratar la osteoporosis generalizada o la osteopenia localizada durante la reparación de fracturas al estimular el crecimiento y la regeneración ósea. [12] De manera similar, la expresión de osteoactivina aumenta durante la diferenciación de osteoclastos y está implicada funcionalmente en este proceso, posiblemente al promover la fusión de células progenitoras de osteoclastos. [13]
Importancia clínica y funcional en el cáncer
El GPNMB se identificó originalmente como un gen que se expresaba en líneas celulares de melanoma humano poco metastásico y xenoinjertos y que no se expresaba en líneas celulares altamente metastásicas. Sin embargo, varios estudios recientes han identificado una alta expresión de GPNMB en muestras agresivas de melanoma , [14] glioma , [15] y cáncer de mama . [16]
Cáncer de mama
Basándose en el análisis inmunohistoquímico , dos estudios han demostrado que GPNMB se expresa comúnmente en tumores de mama . En el primer estudio, GPNMB se detectó en el 71% (10/14) de los tumores de mama. [17] En el segundo estudio, el 64% de los tumores de mama humanos expresan GPNMB en el estroma tumoral y un 10% adicional de tumores expresan GPNMB en el epitelio tumoral . [18] En este estudio se informó que la expresión de GPNMB en el epitelio tumoral era un indicador pronóstico independiente de la recurrencia del cáncer de mama. Además, la expresión epitelial de GPNMB fue más abundante en los cánceres de mama triple negativos y se encontró que era un marcador pronóstico para tiempos de supervivencia sin metástasis más cortos dentro de este subtipo de cáncer de mama. Finalmente, la expresión de GPNMB en células de cáncer de mama es capaz de promover la migración celular , la invasión y la metástasis tanto in vitro como in vivo . [16] [18]
GPNMB como objetivo terapéutico
GPNMB es el objetivo del anticuerpo glembatumumab (CR011) que se utiliza en el conjugado anticuerpo-fármaco glembatumumab vedotin (CDX-011, CR011-vc MMAE ) [19] que se encuentra en ensayos clínicos para el melanoma y el cáncer de mama . (Véase glembatumumab vedotin )
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000136235 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029816 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Weterman MA, Ajubi N, van Dinter IM, Degen WG, van Muijen GN, Ruitter DJ, Bloemers HP (enero de 1995). "nmb, un gen novedoso, se expresa en xenoinjertos y líneas celulares de melanoma humano poco metastásico" (PDF) . Revista Internacional de Cáncer . 60 (1): 73–81. doi :10.1002/ijc.2910600111. hdl : 2066/20693 . PMID 7814155. S2CID 28723750.
- ^ ab "Gen Entrez: glicoproteína GPNMB (transmembrana) nmb".
- ^ Loftus SK, Antonellis A, Matera I, Renaud G, Baxter LL, Reid D, Wolfsberg TG, Chen Y, Wang C, Prasad MK, Bessling SL, McCallion AS, Green ED, Bennett DC, Pavan WJ (febrero de 2009). "Gpnmb es un gen dependiente de MITF expresado por melanoblastos". Pigment Cell & Melanoma Research . 22 (1): 99–110. doi :10.1111/j.1755-148X.2008.00518.x. PMC 2714741 . PMID 18983539.
- ^ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (diciembre de 2008). "Nuevos objetivos de MITF identificados utilizando una estrategia de microarray de ADN de dos pasos". Pigment Cell & Melanoma Research . 21 (6): 665–76. doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID 19067971. S2CID 24698373.
- ^ Abdelmagid SM, Barbe MF, Rico MC, Salihoglu S, Arango-Hisijara I, Selim AH, Anderson MG, Owen TA, Popoff SN, Safadi FF (1 de agosto de 2008). "Osteoactivina, un factor anabólico que regula la diferenciación y función de los osteoblastos". Exp Cell Res . 314 (13): 2334–51. doi :10.1016/j.yexcr.2008.02.006. PMID 18555216.
- ^ Abdelmagid SM, Barbe MF, Arango-Hisijara I, Owen TA, Popoff SN, Safadi FF (2007). "La osteoactivina actúa como mediador descendente de los efectos de BMP-2 en la función de los osteoblastos". J. Cell. Physiol . 210 (1): 26–37. doi : 10.1002/jcp.20841 . PMID 17034042. S2CID 24661488.
- ^ Abdelmagid SM, Barbe MF, Hadjiargyrou M, Owen TA, Razmpour R, Rehman S, Popoff SN, Safadi FF (1 de octubre de 2010). "Expresión temporal y espacial de la osteoactivina durante la reparación de fracturas". J Cell Biochem . 111 (2): 295–309. doi :10.1002/jcb.22702. PMID 20506259. S2CID 28916051.
- ^ Abdelmagid S (2010). Función de la osteoactivina en la formación ósea y la reparación de fracturas . EE. UU.: LAP Lambert Academic Publishing. pág. 144. ISBN 978-3-8383-5436-1.
- ^ Sheng MH, Wergedal JE, Mohan S, Lau KH (octubre de 2008). "La osteoactivina es una proteína osteoclástica novedosa y desempeña un papel clave en la diferenciación y la actividad de los osteoclastos". FEBS Lett . 582 (10): 1451–8. doi : 10.1016/j.febslet.2008.03.030 . PMID 18381073. S2CID 12655085.
- ^ Tse KF, Jeffers M, Pollack VA, McCabe DA, Shadish ML, Khramtsov NV, Hackett CS, Shenoy SG, Kuang B, Boldog FL, MacDougall JR, Rastelli L, Herrmann J, Gallo M, Gazit-Bornstein G, Senter PD, Meyer DL, Lichenstein HS, LaRochelle WJ (febrero de 2006). "CR011, un conjugado de anticuerpo monoclonal completamente humano-auristatina E, para el tratamiento del melanoma". Investigación clínica del cáncer . 12 (4): 1373–82. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2018 . PMID 16489096.
- ^ Kuan CT, Wakiya K, Dowell JM, Herndon JE, Reardon DA, Graner MW, Riggins GJ, Wikstrand CJ, Bigner DD (abril de 2006). "Proteína B de melanoma no metastásico glucoproteína, un objetivo terapéutico molecular potencial en pacientes con glioblastoma multiforme". Investigación clínica del cáncer . 12 (7 Pt 1): 1970–82. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2797 . PMID 16609006.
- ^ ab Rose AA, Pepin F, Russo C, Abou Khalil JE, Hallett M, Siegel PM (octubre de 2007). "La osteoactivina promueve la metástasis del cáncer de mama en el hueso". Molecular Cancer Research . 5 (10): 1001–14. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-07-0119 . PMID 17951401.
- ^ Burris H, Saleh M, Bendell J, Hart L, Rose A, Dong Z, Siegel P, Crane M, Donovan D, Crowley D, Simantov R, Vahdat L (diciembre de 2009). "Un estudio de fase (Ph) I/II de CR011-VcMMAE, un conjugado anticuerpo-fármaco, en pacientes (Pts) con cáncer de mama (MBC) localmente avanzado o metastásico". Cancer Research . 69 (24 (Suplemento del resumen de la reunión)): 6096. doi :10.1158/0008-5472.SABCS-09-6096. Archivado desde el original el 23 de febrero de 2013.
- ^ ab Rose AA, Grosset AA, Dong Z, Russo C, Macdonald PA, Bertos NR, St-Pierre Y, Simantov R, Hallett M, Park M, Gaboury L, Siegel PM (abril de 2010). "La glucoproteína B no metastásica es un indicador pronóstico independiente de recurrencia y un nuevo objetivo terapéutico en el cáncer de mama". Investigación clínica del cáncer . 16 (7): 2147–2156. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-09-1611 . PMID 20215530.
- ^ Diccionario de medicamentos del NCI : Glemtumumab vedotin
Lectura adicional
- Centro Sanger, Centro de Secuenciación Genómica de la Universidad de Washington (noviembre de 1998). "Hacia una secuencia completa del genoma humano". Genome Research . 8 (11): 1097–108. doi : 10.1101/gr.8.11.1097 . PMID 9847074.
- Ahn JH, Lee Y, Jeon C, Lee SJ, Lee BH, Choi KD, Bae YS (septiembre de 2002). "Identificación de los genes expresados diferencialmente en subconjuntos de células dendríticas humanas mediante sustracción de ADNc y análisis de microarrays". Blood . 100 (5): 1742–54. doi : 10.1182/blood.V100.5.1742.h81702001742_1742_1754 . PMID 12176896.
- Bandari PS, Qian J, Yehia G, Joshi DD, Maloof PB, Potian J, Oh HS, Gascon P, Harrison JS, Rameshwar P (marzo de 2003). "Neuroquinina-1 inducible por factor de crecimiento hematopoyético: una proteína transmembrana similar a la neuroquinina 1 interactúa con la sustancia P". Péptidos reguladores . 111 (1–3): 169–78. doi :10.1016/S0167-0115(02)00288-4. PMID 12609765. S2CID 1314468.
- Bächner D, Schröder D, Gross G (octubre de 2002). "La expresión de ARNm del gen de la glucoproteína (transmembrana) nmb (Gpnmb) murina está vinculada al desarrollo del epitelio pigmentario de la retina y del iris". Brain Research. Gene Expression Patterns . 1 (3–4): 159–65. doi :10.1016/S1567-133X(02)00012-1. PMID 12638126.
- Basrur V, Yang F, Kushimoto T, Higashimoto Y, Yasumoto K, Valencia J, Muller J, Vieira WD, Watabe H, Shabanowitz J, Hearing VJ, Hunt DF, Appella E (2003). "Análisis proteómico de melanosomas tempranos: identificación de nuevas proteínas melanosomales". Revista de investigación del proteoma . 2 (1): 69–79. doi :10.1021/pr025562r. PMID 12643545.
- Clark HF, Gurney AL, Abaya E, Baker K, Baldwin D, Brush J, Chen J, Chow B, Chui C, Crowley C, Currell B, Deuel B, Dowd P, Eaton D, Foster J, Grimaldi C, Gu Q , Hass PE, Heldens S, Huang A, Kim HS, Klimowski L, Jin Y, Johnson S, Lee J, Lewis L, Liao D, Mark M, Robbie E, Sanchez C, Schoenfeld J, Seshagiri S, Simmons L, Singh J, Smith V, Stinson J, Vagts A, Vandlen R, Watanabe C, Wieand D, Woods K, Xie MH, Yansura D, Yi S, Yu G, Yuan J, Zhang M, Zhang Z, Goddard A, Wood WI, Godowski P, Gray A (octubre de 2003). "La Secreted Protein Discovery Initiative (SPDI), un esfuerzo a gran escala para identificar nuevas proteínas humanas secretadas y transmembrana: una evaluación bioinformática". Genome Research . 13 (10): 2265–70. doi :10.1101/gr.1293003. PMC 403697 . Número de identificación personal 12975309.
- Owen TA, Smock SL, Prakash S, Pinder L, Brees D, Krull D, Castleberry TA, Clancy YC, Marks SC, Safadi FF, Popoff SN (2003). "Identificación y caracterización de los genes que codifican la osteoactivina humana y de ratón". Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression . 13 (2–4): 205–20. doi :10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.v13.i24.130. PMID 14696968.
- Colland F, Jacq X, Trouplin V, Mougin C, Groizeleau C, Hamburger A, Meil A, Wojcik J, Legrain P, Gauthier JM (julio de 2004). "Mapeo proteómico funcional de una vía de señalización humana". Investigación del genoma . 14 (7): 1324–32. doi :10.1101/gr.2334104. PMC 442148 . PMID 15231748.
- Metz RL, Yehia G, Fernandes H, Donnelly RJ, Rameshwar P (febrero de 2005). "La clonación y caracterización de la región flanqueante 5' del gen HGFIN indica un papel cooperativo entre p53 y factores de transcripción mediados por citocinas: relevancia para la regulación del ciclo celular". Cell Cycle . 4 (2): 315–22. doi : 10.4161/cc.4.2.1468 . PMID 15684612.
- Haralanova-Ilieva B, Ramadori G, Armbrust T (abril de 2005). "Expresión de osteoactivina en hígado de rata y humano y células de hígado de rata aisladas". Journal of Hepatology . 42 (4): 565–72. doi : 10.1016/j.jhep.2004.12.021 . PMID 15763343.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (octubre de 2005). "Hacia un mapa a escala de proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Naturaleza . 437 (7062): 1173–8. Código Bibliográfico : 2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Lennerz V, Fatho M, Gentilini C, Frye RA, Lifke A, Ferel D, Wölfel C, Huber C, Wölfel T (noviembre de 2005). "La respuesta de las células T autólogas a un melanoma humano está dominada por neoantígenos mutados". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (44): 16013–8. Bibcode :2005PNAS..10216013L. doi : 10.1073/pnas.0500090102 . PMC 1266037 . PMID 16247014.
- Oh JH, Yang JO, Hahn Y, Kim MR, Byun SS, Jeon YJ, Kim JM, Song KS, Noh SM, Kim S, Yoo HS, Kim YS, Kim NS (diciembre de 2005). "Análisis del transcriptoma del cáncer gástrico humano". Genoma de mamíferos . 16 (12): 942–54. doi :10.1007/s00335-005-0075-2. PMID 16341674. S2CID 69278.
- Kuan CT, Wakiya K, Dowell JM, Herndon JE, Reardon DA, Graner MW, Riggins GJ, Wikstrand CJ, Bigner DD (abril de 2006). "Proteína B de melanoma no metastásico glucoproteína, un objetivo terapéutico molecular potencial en pacientes con glioblastoma multiforme". Clinical Cancer Research . 12 (7 Pt 1): 1970–82. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2797 . PMID 16609006.
- Chi A, Valencia JC, Hu ZZ, Watabe H, Yamaguchi H, Mangini NJ, Huang H, Canfield VA, Cheng KC, Yang F, Abe R, Yamagishi S, Shabanowitz J, Hearing VJ, Wu C, Appella E, Hunt DF (noviembre de 2006). "Caracterización proteómica y bioinformática de la biogénesis y función de los melanosomas". Revista de investigación del proteoma . 5 (11): 3135–44. doi :10.1021/pr060363j. PMID 17081065.
- Rose AA, Pepin F, Russo C, Abou Khalil JE, Hallett M, Siegel PM (octubre de 2007). "La osteoactivina promueve la metástasis ósea del cáncer de mama". Molecular Cancer Research . 5 (10): 1001–14. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-07-0119 . PMID 17951401.