La familia de proteínas Rab es un miembro de la superfamilia Ras de proteínas G pequeñas . [1] Se han identificado aproximadamente 70 tipos de Rab en humanos . [2] Las proteínas Rab generalmente poseen un pliegue GTPasa , que consiste en una lámina beta de seis hebras flanqueada por cinco hélices alfa . [3] Las GTPasas Rab regulan muchos pasos del tráfico de membrana, incluida la formación de vesículas, el movimiento de vesículas a lo largo de las redes de actina y tubulina y la fusión de membranas. Estos procesos conforman la ruta a través de la cual las proteínas de la superficie celular se trafican desde el Golgi hasta la membrana plasmática y se reciclan. El reciclaje de proteínas de superficie devuelve proteínas a la superficie cuya función implica transportar otra proteína o sustancia dentro de la célula, como el receptor de transferrina, o sirve como medio para regular la cantidad de un cierto tipo de moléculas de proteína en la superficie.
Las proteínas Rab son proteínas de membrana periféricas , ancladas a una membrana a través de un grupo lipídico unido covalentemente a un aminoácido. Específicamente, las Rab están ancladas a través de grupos prenil en dos cisteínas en el extremo C. Las proteínas de escolta de Rab (REP) entregan Rab recién sintetizado y prenilado a su membrana de destino uniéndose a los grupos prenil hidrofóbicos e insolubles y transportando Rab a través del citoplasma. Los grupos prenil lipídicos pueden luego insertarse en la membrana, anclando Rab en la cara citoplasmática de una vesícula o la membrana plasmática. Debido a que las proteínas Rab están ancladas a la membrana a través de una región C-terminal flexible, se las puede considerar como un "globo en una cuerda".
Las Rab cambian entre dos conformaciones, una forma inactiva unida a GDP (guanosina difosfato) y una forma activa unida a GTP (guanosina trifosfato). Un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) cataliza la conversión de la forma unida a GDP a la forma unida a GTP, activando así las Rab. La hidrólisis inherente de GTP de las Rab puede ser mejorada por una proteína activadora de GTPasa (GAP) que conduce a la inactivación de las Rab. Las REP llevan solo la forma unida a GDP de las Rab, y los efectores de Rab, proteínas con las que interactúa Rab y a través de las cuales funciona, solo se unen a la forma unida a GTP de las Rab. Los efectores de Rab son muy heterogéneos y cada isoforma de Rab tiene muchos efectores a través de los cuales lleva a cabo múltiples funciones. La unión específica del efector a la proteína Rab permite que la proteína Rab sea efectiva y, a la inversa, el cambio de conformación de la proteína Rab al estado inactivo conduce a la disociación del efector de la proteína Rab. [4]
Las proteínas efectoras tienen una de cuatro funciones diferentes.
Después de la fusión de la membrana y la disociación del efector, la Rab se recicla de nuevo a su membrana de origen. Un inhibidor de la disociación del GDP (GDI) se une a los grupos prenil de la forma inactiva de la Rab unida al GDP, inhibe el intercambio de GDP por GTP (que reactivaría la Rab) y lleva la Rab a su membrana original.
Las proteínas Rab y sus funciones son esenciales para el correcto funcionamiento de los orgánulos y, como tal, cuando se introduce cualquier desviación en el ciclo de la proteína Rab, se producen estados de enfermedad fisiológica. [5]
La coroideremia es causada por una mutación de pérdida de función en el gen CHM que codifica la proteína de escolta Rab (REP-1). Tanto REP-1 como REP-2 (una proteína similar a REP-1) ayudan con la prenilación y el transporte de las proteínas Rab. [6] Se ha descubierto que Rab27 depende preferentemente de REP-1 para la prenilación, lo que podría ser la causa subyacente de la coroideremia. [7]
Se ha demostrado que las mutaciones en el gen GDI1 , que codifica un inhibidor de la disociación del nucleótido de guanosina, conducen a una discapacidad intelectual no específica ligada al cromosoma X. En un estudio realizado en ratones, los portadores de una deleción del gen GDI1 han mostrado marcadas anomalías en la formación de la memoria a corto plazo y los patrones de interacción social. Se observa que los patrones sociales y de comportamiento exhibidos en ratones que son portadores de la proteína GDI1 son similares a los observados en humanos con la misma deleción. Se ha demostrado a través de extractos cerebrales de los ratones mutantes que la pérdida del gen GDI1 conduce a la acumulación de las proteínas Rab4 y Rab5, inhibiendo así su función. [4]
La evidencia muestra que la sobreexpresión de las GTPasas Rab tiene una relación sorprendente con la carcinogénesis , como en el cáncer de próstata. [8] [9] Hay muchos mecanismos por los cuales se ha demostrado que la disfunción de la proteína Rab causa cáncer. Por nombrar algunos, la expresión elevada de la proteína oncogénica Rab1, junto con las proteínas Rab1A, promueven el crecimiento de tumores, a menudo con un mal pronóstico. La sobreexpresión de Rab23 se ha relacionado con el cáncer gástrico . Además de causar cáncer directamente, la desregulación de las proteínas Rab también se ha relacionado con la progresión de tumores ya existentes y contribuye a su malignidad. [5]
Las mutaciones de la proteína Rab39b se han relacionado con la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X y también con una forma rara de la enfermedad de Parkinson . [10]
Hasta el momento se han identificado aproximadamente 70 Rabs diferentes en humanos. [2] La mayoría de ellos están involucrados en el tráfico de vesículas. Su complejidad se puede entender si se piensa en ellos como etiquetas de dirección para el tráfico de vesículas, que definen la identidad y la ruta de las vesículas. Entre paréntesis se muestran los nombres equivalentes en los organismos modelo Saccharomyces cerevisiae [11] y Aspergillus nidulans . [12]
