El GS-441524 es un fármaco antiviral análogo de nucleósido desarrollado por Gilead Sciences . Es el principal metabolito plasmático del profármaco antiviral remdesivir y tiene una vida media de alrededor de 24 horas en pacientes humanos. Se descubrió que tanto el remdesivir como el GS-441524 eran eficaces in vitro contra las cepas de coronavirus felino responsables de la peritonitis infecciosa felina (PIF), una enfermedad sistémica letal que afecta a los gatos domésticos. El remdesivir nunca se probó en gatos (aunque algunos veterinarios ahora lo ofrecen [1] ), pero se ha descubierto que el GS-441524 es un tratamiento eficaz para la PIF.
Se utiliza ampliamente a pesar de que no hay una aprobación oficial de la FDA debido a la negativa de Gilead a autorizar este medicamento para uso veterinario. [2] [3] [4] [5] En varios países, los comprimidos orales de GS-441524 (y el remdesivir inyectable) se volvieron legalmente disponibles para los veterinarios para el tratamiento de la PIF en gatos, por ejemplo, Australia, [6] los Países Bajos, [7] [a] y el Reino Unido. [6]
Además del remdesivir, otros profármacos incluyen obeldesivir ( Gilead Sciences , fase III) y deuremidevir (Vigonvita/Junshi, aprobación condicional en China).
Dado que la peritonitis infecciosa felina (PIF) no tratada es mortal en casi todos los casos [9] y en la mayoría de los países no hay tratamientos aprobados disponibles, se ha informado de que GS-441524 se ha vendido ilegalmente en todo el mundo en el mercado negro y los propietarios de mascotas lo han utilizado para tratar a los gatos afectados, aunque Gilead Sciences se ha negado a autorizar el fármaco para uso veterinario. Su eficacia para este propósito se ha demostrado de forma concluyente en múltiples ensayos, incluidos ensayos de campo, [2] [3] [10] e incluso en formas más complicadas de PIF, como aquellas con afectación multisistémica o neurológica. [11] En gatos infectados naturalmente, se ha observado una tasa de recuperación de más del 80% con el tratamiento con GS-441524 en varios estudios y en programas de tratamiento en países donde el fármaco está legalizado. [6] [12] [13] [14]
A partir de 2023, las tabletas o cápsulas orales de GS-441524 (y el remdesivir inyectable) estuvieron legalmente disponibles para los veterinarios para el tratamiento de la PIF en gatos en Australia, [6] los Países Bajos, [7] [a] y el Reino Unido. [6]
El GS-441524 es similar o más potente que el remdesivir contra el SARS-CoV-2 en cultivos celulares, [15] y algunos investigadores sostienen que el GS-441524 sería mejor que el remdesivir para el tratamiento de la COVID-19 . [2] [16] [17] [18] Las ventajas específicas citadas incluyen facilidad de síntesis, menor toxicidad renal y hepatotóxica , así como potencial para administración oral (que está excluida del remdesivir debido a la mala estabilidad hepática y al metabolismo de primer paso ). [19] El grupo de defensa de la salud pública, Public Citizen , en una carta abierta instó al DHHS y a Gilead a investigar GS-441524 para el tratamiento de COVID-19, [20] sugiriendo que Gilead no lo estaba haciendo por motivos financieros relacionados con la mayor vida útil de la propiedad intelectual de Remdesivir, cuyas patentes expiran no antes de 2035. [21] La eficacia directa contra el SARS-CoV-2 se demostró en un modelo de ratón de COVID-19 . [22]
GS-441524 se ha administrado directamente a un ser humano sano, [23] y se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas de 12 uM, que es >10 veces la concentración requerida para la actividad contra el SARS-CoV-2 en cultivo.
Varios proveedores venden el GS-441524 como sustancia química de investigación con una pureza muy alta (>99 % por RMN y HPLC ). Dichas ventas con fines de investigación no constituyen infracciones de patentes, como lo confirmó una decisión de la Corte Suprema de los EE. UU . [24] Sin embargo, a pesar de su alta pureza, según las regulaciones de la FDA, dichas sustancias químicas no están permitidas para ensayos clínicos, ya que su fabricación no se realiza en condiciones certificadas por la FDA cGMP .
Un equipo que incluye a miembros del Instituto de Virología de Wuhan ha producido una versión modificada con deuterio de GS-441524 y ha demostrado eficacia preclínica tanto en cultivos celulares como en modelos de ratón . [25] [26] Una subsidiaria de Shanghai Junshi Biosciences recibió la aprobación condicional para VV116, ahora llamado deuremidevir , para tratar a adultos con COVID-19 de la Administración Nacional de Productos Médicos de China el 30 de enero de 2023. [27]
El nucleósido GS-441524 es fosforilado por nucleósidos quinasas ( probablemente la adenosina quinasa (ADK), que es la enzima que fosforila la ribavirina estructuralmente similar ), y luego fosforilado nuevamente por la nucleósido-difosfato quinasa (NDK) a la forma activa de nucleótido trifosfato. El trifosfato de GS-441524, GS-443902, también es el agente antiviral bioactivo generado por remdesivir , pero se genera por un mecanismo bioquímico diferente al último. [ cita requerida ]
El GS-441524 es un análogo de adenosina sustituido en el extremo 1'-ciano . Es el metabolito predominante del remdesivir que circula en el suero debido a su rápida hidrólisis (vida media inferior a 1 hora) seguida de desfosforilación. [28] [29] [30]
En respuesta a la carta de Public Citizen, el brazo de descubrimiento de fármacos de los Institutos Nacionales de Salud , el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS), ha iniciado experimentos sistemáticos que permiten la investigación de nuevos fármacos , incluida la farmacocinética en múltiples especies preclínicas y también (en octubre) en humanos (resultados aún no publicados). [ cita requerida ] Se encontró que la biodisponibilidad oral era excelente en perros, buena en ratones, pero modesta en primates no humanos cynomolgus . La predicción de la biodisponibilidad oral humana a partir de datos preclínicos es más un arte que una ciencia y se basa en datos de modelos de múltiples especies. Tomando como punto de referencia los datos clínicos y preclínicos de otros análogos de nucleósidos, se espera que la biodisponibilidad oral humana de GS-441524 se sitúe en algún punto entre la observada en perros como un punto alto y la observada en primates no humanos. Dado que GS-441524 tiene un poco menos de la mitad del peso molecular de remdesivir, liberará tanto metabolito activo a la sangre como la misma dosis de remdesivir (por ejemplo, 100 mg), incluso si la biodisponibilidad oral humana es del 50%, comparable a (por ejemplo) la ribavirina . [31] Datos más recientes publicados por NCATS muestran que GS-441524 se tolera a 1000 mg/kg en perros con una concentración plasmática máxima ( Cmax ) de casi 100 μM, o aproximadamente 100 veces más alta que las concentraciones requeridas para la actividad contra el virus en cultivo celular. [32]
La semivida de eliminación de GS-441524 es de alrededor de 2 horas en el cinomolgo, mucho más corta que las 24 horas reportadas en humanos. La semivida más larga sugiere una dosificación de una vez al día si el medicamento es aprobado para uso oral en humanos. [ cita requerida ]
La triple fosforilación intracelular de GS-441524 produce su análogo activo de trifosfato de adenosina sustituido en 1'-ciano, que interrumpe directamente la replicación del ARN viral al competir con los NTP endógenos para su incorporación en las transcripciones de ARN viral naciente y desencadenar la terminación retardada de la cadena de la ARN polimerasa dependiente de ARN . [4]
Los experimentos in vitro en células renales felinas de Crandell Rees (CRFK) encontraron que GS-441524 no era tóxico en concentraciones de 100 μM, 100 veces la dosis efectiva para inhibir la replicación de FIPV en células CRFK cultivadas y macrófagos infectados. [4] [11] Los ensayos clínicos en gatos indican que el fármaco es bien tolerado, y el principal efecto secundario es la irritación dérmica por la acidez de la mezcla de inyección. [11] [5]
Algunos investigadores que sugieren su utilidad como tratamiento para la COVID-19 han señalado ventajas sobre el remdesivir, incluida la falta de toxicidad hepática en el objetivo, una vida media y una exposición ( AUC ) más prolongadas y una síntesis mucho más barata y sencilla. [16] [17] [33]