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Metiltransferasa de proteína cisteína de ADN metilado

La metiltransferasa de ADN-proteína-cisteína metilada (MGMT) , también conocida como O 6 -alquilguanina ADN alquiltransferasa AGT , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MGMT . [5] [6] La MGMT es crucial para la estabilidad del genoma. Repara la lesión mutagénica natural del ADN O 6 -metilguanina a guanina y previene el desajuste y los errores durante la replicación y transcripción del ADN . En consecuencia, la pérdida de MGMT aumenta el riesgo carcinogénico en ratones después de la exposición a agentes alquilantes . [7] Las dos isoenzimas bacterianas son Ada y Ogt .

Función y mecanismo

Aunque los mutágenos alquilantes modifican preferentemente la base guanina en la posición N7, la O 6 -alquil-guanina es una lesión cancerígena importante en el ADN . Este aducto de ADN es eliminado por la proteína reparadora O 6 -alquilguanina ADN alquiltransferasa a través de un mecanismo S N 2 . Esta proteína no es una enzima verdadera ya que elimina el grupo alquilo de la lesión en una reacción estequiométrica y la enzima activa no se regenera después de ser alquilada (conocida como enzima suicida ). El residuo aceptor de metilo en la proteína es una cisteína . [8]

Fórmula estructural de la 6-O-metilguanosinaFórmula estructural de la guanosina

Desmetilación de 6-O-metilguanosina a guanosina

Importancia clínica

En pacientes con glioblastoma , un tipo grave de tumor cerebral, el medicamento contra el cáncer temozolomida es más eficaz en aquellos con una metilación del promotor del gen . [9] En general, la metilación de MGMT se asocia con una supervivencia prolongada del paciente en los modelos de predicción clínica. [10] Para probar el estado de metilación del promotor de MGMT en el entorno clínico, se prefieren los métodos basados ​​en ADN, como la reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación (MS-PCR) o la pirosecuenciación, sobre los ensayos inmunohistoquímicos o basados ​​en ARN. [11]

En pacientes con tumores hipofisarios, la MGMT puede predecir la respuesta clínica y radiológica al tratamiento con temozolomida. En este contexto, el estado de la MGMT se evalúa de forma óptima mediante inmunohistoquímica, y se espera que los tumores con depleción de MGMT demuestren una respuesta. [12] El estado de metilación del promotor (de la MGMT) no predice la respuesta a la temozolomida porque, en los tumores hipofisarios, el promotor casi siempre no está metilado. [13]

También se ha demostrado que la MGMT es una herramienta útil para aumentar la eficacia de la terapia génica. Al utilizar un vector de dos componentes que consiste en un transgén de interés y MGMT , se puede utilizar la selección de fármacos in vivo para seleccionar células transducidas con éxito. [14]

Los mutágenos en el medio ambiente [15] , en el humo del tabaco [16] , en los alimentos [17] , así como los productos metabólicos endógenos [18] generan especies electrofílicas reactivas que alquilan o metilan específicamente el ADN, generando 6-O-metilguanina (m6G).

En 1985, Yarosh resumió los primeros trabajos que establecieron que la m6G era la base alquilada del ADN más mutagénica y cancerígena. [19] En 1994, Rasouli-Nia et al. [20] demostraron que se inducía aproximadamente una mutación por cada ocho m6G no reparadas en el ADN. Las mutaciones pueden provocar la progresión al cáncer mediante un proceso de selección natural. [ cita requerida ]

Expresión en el cáncer

Represión epigenética

Solo una minoría de los cánceres esporádicos con deficiencia en la reparación del ADN tienen una mutación en un gen de reparación del ADN. Sin embargo, la mayoría de los cánceres esporádicos con deficiencia en la reparación del ADN tienen una o más alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión del gen de reparación del ADN. Por ejemplo, en un estudio de 113 cánceres colorrectales secuenciales, solo cuatro tenían una mutación sin sentido en el gen de reparación del ADN MGMT , mientras que la mayoría tenía una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT (una alteración epigenética ). [41]

La MGMT puede ser reprimida epigenéticamente de varias maneras. [42] Cuando la expresión de MGMT se reprime en los cánceres, esto se debe a menudo a la metilación de su región promotora. [42] Sin embargo, la expresión también puede ser reprimida por la dimetilación de la lisina 9 de la histona 3 [43] o por la sobreexpresión de una serie de microARN, incluidos miR-181d, miR-767-3p y miR-603. [42] [44] [45]

La MGMT (metiltransferasa de ADN-O-6-metilguanina) es un importante biomarcador del cáncer porque participa en la reparación del daño del ADN y a menudo se silencia o inactiva en las células cancerosas. La pérdida de la función de la MGMT conduce a una mayor tasa de mutaciones, lo que promueve la formación y progresión de tumores. La presencia o ausencia de expresión de MGMT en una muestra de cáncer puede indicar la respuesta de un paciente a la quimioterapia alquilante, que es un tratamiento común para ciertos tipos de cáncer. Por lo tanto, la MGMT se puede utilizar como un marcador pronóstico para predecir la probabilidad de respuesta al tratamiento y guiar la selección de terapias adecuadas. Se están desarrollando varios dispositivos de punto de atención para monitorear el estado de metilación de la MGMT. [46]

Deficiencia en defectos de campo

Segmento de colon recién resecado abierto longitudinalmente que muestra un cáncer y cuatro pólipos. Además, un diagrama esquemático que indica un probable defecto de campo (una región de tejido que precede y predispone al desarrollo del cáncer) en este segmento de colon. El diagrama indica los subclones y subsubclones que fueron precursores de los tumores.

Un defecto de campo es un área o "campo" de epitelio que ha sido preacondicionado por cambios epigenéticos y/o mutaciones de modo que lo predispone al desarrollo de cáncer. Un defecto de campo se ilustra en la foto y el diagrama que se muestran de un segmento de colon que tiene un cáncer de colon y cuatro pólipos pequeños dentro de la misma área también. Como señaló Rubin, "La gran mayoría de los estudios en investigación del cáncer se han realizado en tumores bien definidos in vivo, o en focos neoplásicos discretos in vitro. [47] Sin embargo, hay evidencia de que más del 80% de las mutaciones somáticas encontradas en tumores colorrectales humanos de fenotipo mutador ocurren antes del inicio de la expansión clonal terminal". [48] De manera similar, Vogelstein et al. [49] señalan que más de la mitad de las mutaciones somáticas identificadas en tumores ocurrieron en una fase preneoplásica (en un defecto de campo), durante el crecimiento de células aparentemente normales.

En la tabla anterior, se observaron deficiencias de MGMT en los defectos de campo (tejidos histológicamente normales) que rodean la mayoría de los cánceres. Si la MGMT se reduce o silencia epigenéticamente, es probable que no confiera una ventaja selectiva a una célula madre. Sin embargo, la expresión reducida o ausente de MGMT causaría mayores tasas de mutación, y uno o más de los genes mutados pueden proporcionar a la célula una ventaja selectiva. El gen MGMT deficiente en expresión podría entonces ser transportado como un gen pasajero selectivamente neutral o solo ligeramente perjudicial (polizón) cuando la célula madre mutada genere un clon expandido. La presencia continua de un clon con una MGMT reprimida epigenéticamente continuaría generando más mutaciones, algunas de las cuales podrían producir un tumor.

Deficiencia con daño exógeno

La deficiencia de MGMT por sí sola puede no ser suficiente para provocar la progresión al cáncer. Los ratones con una mutación homocigótica en MGMT no desarrollaron más cánceres que los ratones de tipo salvaje cuando se los crió sin estrés. [50] Sin embargo, el tratamiento estresante de ratones con azoximetano y sulfato de dextrano provocó más de cuatro tumores colónicos por ratón mutante de MGMT, pero menos de un tumor por ratón de tipo salvaje. [51]

Represión en coordinación con otros genes de reparación del ADN

En un cáncer, a menudo se encuentra que múltiples genes de reparación del ADN se reprimen simultáneamente. [52] En un ejemplo, que involucra MGMT , Jiang et al. [53] realizaron un estudio en el que evaluaron la expresión de ARNm de 27 genes de reparación del ADN en 40 astrocitomas en comparación con tejidos cerebrales normales de individuos sin astrocitomas. Entre los 27 genes de reparación del ADN evaluados, 13 genes de reparación del ADN, MGMT, NTHL1 , OGG1 , SMUG1 , ERCC1 , ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , MLH1 , MLH3 , RAD50 , XRCC4 y XRCC5 fueron significativamente regulados a la baja en los tres grados (II, III y IV) de astrocitomas. La represión de estos 13 genes en astrocitomas de grado inferior y de grado superior sugirió que pueden ser importantes tanto en etapas tempranas como posteriores del astrocitoma. En otro ejemplo, Kitajima et al. [54] encontraron que la inmunorreactividad para la expresión de MGMT y MLH1 estaba estrechamente correlacionada en 135 muestras de cáncer gástrico y la pérdida de MGMT y hMLH1 parecía acelerarse sincrónicamente durante la progresión del tumor.

La expresión deficiente de múltiples genes de reparación del ADN se encuentra a menudo en los cánceres, [52] y puede contribuir a las miles de mutaciones que suelen encontrarse en los cánceres (ver frecuencias de mutación en cánceres ).

Interacciones

Se ha demostrado que la O 6 -metilguanina-ADN metiltransferasa interactúa con el receptor de estrógeno alfa . [55]

Véase también

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