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ERCC2

La subunidad XPD de TFIIH es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ERCC2 (ERCC escision repair 2) . Es un componente del complejo central del factor general de transcripción y reparación del ADN IIH ( TFIIH ) involucrado en la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción .

Junto con XPB , XPD es parte del factor de iniciación transcripcional humano TFIIH y tiene actividad de helicasa dependiente de ATP . [5] Pertenece a la subfamilia de helicasas RAD3/XPD.

El gen XPD (ERCC2) codifica un ARNm de 2,3 kb que contiene 22 exones y 21 intrones . La proteína XPD contiene 760 aminoácidos y es un polipéptido con un tamaño de 87 kDa. Los defectos en este gen pueden dar lugar a tres trastornos diferentes: el síndrome de propensión al cáncer, el xeroderma pigmentoso del grupo D de complementación, la tricotiodistrofia fotosensible y el síndrome de Cockayne . [6]

La XPD es esencial para la viabilidad de las células. La eliminación de la XPD en ratones es letal para los embriones en desarrollo. [7]

La helicasa XPD también se emplea en la muerte celular apoptótica mediada por p53 . [8]

Función

La proteína ERCC2/XPD participa en la reparación por escisión de nucleótidos y se utiliza para desenrollar la doble hélice del ADN después de que se identifica inicialmente el daño. La reparación por escisión de nucleótidos es una vía de varios pasos que elimina una amplia gama de daños diferentes que distorsionan el apareamiento normal de bases. Dichos daños incluyen aductos químicos voluminosos, dímeros de pirimidina inducidos por luz ultravioleta y varias formas de daño oxidativo .

La proteína denominada XPD se expresa bajo las instrucciones del gen ERCC2. La proteína XPD es una parte indispensable del complejo del factor de transcripción general IIH (TFIIH), que es un grupo de proteínas. Las dos funciones vitales del complejo TFIIH son la transcripción génica y la reparación del ADN dañado. Con la ayuda de la transcripción génica, el complejo TFIIH puede controlar el funcionamiento de muchos genes diferentes en el cuerpo y la proteína XPD actúa como estabilizador. XPB es otra proteína del complejo del factor de transcripción general IIH (TFIIH) y está formada por el gen ERCC3, que trabaja en coordinación con la proteína XDP para iniciar el proceso de transcripción génica.

Los rayos ultravioleta que salen del sol, diversos productos químicos peligrosos y radiaciones nocivas son todos parámetros conocidos para el sabotaje del ADN. Una célula normal y sana tiene la capacidad de reparar los daños del ADN antes de que comiencen los problemas debido al ADN dañado. Las células utilizan la reparación por escisión de nucleótidos para reparar el ADN dañado. Como parte del proceso, el ADN de doble cadena que rodea el daño se separa mediante el complejo TFIIH. La proteína XPD actúa como una helicasa y ayuda con el proceso de reparación por escisión de nucleótidos uniéndose a las regiones específicas del ADN y desenrollando las dos cadenas espirales de ADN. Esto expone la proteína dañada, lo que permite que las otras proteínas eliminen la sección dañada y reemplacen el área dañada con el ADN correcto. [9]

Importancia clínica

Mutaciones

Las mutaciones en el gen ERCC2/XPD pueden provocar varios síndromes, ya sea xeroderma pigmentoso (XP), tricotiodistrofia (TTD) o una combinación de XP y TTD (XPTTD), o una combinación de XP y síndrome de Cockayne (XPCS). [10] Tanto el TTD como el CS muestran características de envejecimiento prematuro. Estas características pueden incluir sordera neurosensorial , degeneración de la retina, hipometilación de la sustancia blanca, calcificación del sistema nervioso central, estatura reducida y caquexia (pérdida de tejido graso subcutáneo). [10] [11] Los fibroblastos XPCS y TTD de humanos y ratones mutantes ERCC2/XPD muestran evidencia de reparación defectuosa de daños oxidativos del ADN que pueden ser la base de los síntomas progeroides segmentarios (envejecimiento prematuro) [12] (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Xeroderma pigmentoso

El xeroderma pigmentoso (XP) está asociado con la falta de un mecanismo de reparación del ADN y una alta susceptibilidad al cáncer. Una ligera insuficiencia en el mecanismo de reparación del ADN puede dar lugar al desarrollo de cáncer. Algunos cánceres se han reconocido con la ayuda de la relación entre el polimorfismo de un solo nucleótido y los genes. La proteína XPD producida por el gen ERCC2 desempeña un papel importante en el proceso de transcripción y muerte celular y también es conocida por la vía de reparación por escisión de nucleótidos. Varios estudios de la literatura han revisado la correlación entre los polimorfismos en ERCC2 y la reducción de la eficiencia de reparación del ADN y su influencia en el desarrollo de los cánceres, así como la interacción con las exposiciones ambientales.

La segunda causa más común de xeroderma pigmentoso en los Estados Unidos se debe a mutaciones en el gen ERCC2, de las cuales más de veinticinco se han observado en personas con esta enfermedad. El xeroderma pigmentoso se produce cuando el gen ERCC2 impide que el complejo TFIIH repare el ADN dañado de forma constructiva.

En consecuencia, toda la deformidad se acumula en el ADN, saboteando el mecanismo de reparación y dando lugar a células cancerosas o muertas. Por ello, las personas que padecen xeroderma pigmentoso son muy sensibles a los rayos ultravioleta de la luz solar debido a los problemas de reparación del ADN.

Por lo tanto, cuando los rayos ultravioleta dañan los genes, la célula crece y se divide de manera descontrolada y es muy propensa a ser cancerosa. El xeroderma pigmentoso tiene un alto riesgo de desarrollar cáncer en la piel y los ojos, ya que son las áreas más expuestas al sol. El xeroderma pigmentoso causado por mutaciones ERCC2 se asocia con numerosas disfunciones neurológicas del desarrollo que incluyen pérdida de audición, mala coordinación, problemas de movilidad, falta de habilidades intelectuales, dificultades para hablar, caminar, tragar alimentos y convulsiones.

Los investigadores sospechan que estas anomalías neurológicas se deben a la acumulación de daño en el ADN a pesar de que el cerebro no está expuesto a los rayos ultravioleta. Otros factores también podrían causar daño en el ADN de las células nerviosas. [13]

Interacciones

Se ha demostrado que ERCC2 interactúa con:

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601".

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000104884 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030400 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Lee TI, Young RA (2000). "Transcripción de genes codificadores de proteínas eucariotas". Revisión anual de genética . 34 : 77–137. doi :10.1146/annurev.genet.34.1.77. PMID  11092823.
  6. ^ "Gen Entrez: Reparación por escisión de ERCC2 que complementa de forma cruzada la deficiencia de reparación en roedores, grupo de complementación 2 (xeroderma pigmentosum D)".
  7. ^ Liu J. "XPD se localiza en las mitocondrias y protege el genoma mitocondrial del daño oxidativo del ADN". Nucleic Acids Research . 43 (11).
  8. ^ Robles AI, Harris CC (2001). "Apoptosis mediada por p53 y enfermedades de inestabilidad genómica". Acta Oncologica . 40 (6). Estocolmo, Suecia: 696–701. doi :10.1080/02841860152619106. PMID  11765063.
  9. ^ Referencia GH. «Gen ERCC2». Genetics Home Reference . Consultado el 16 de abril de 2020 .
  10. ^ ab Andressoo JO, Hoeijmakers JH, Mitchell JR (2006). "Trastornos de reparación por escisión de nucleótidos y el equilibrio entre el cáncer y el envejecimiento". Ciclo celular . 5 (24): 2886–8. doi :10.4161/cc.5.24.3565. PMID  17172862. S2CID  43682426.
  11. ^ Fuss JO, Tainer JA (2011). "Las helicasas XPB y XPD en TFIIH orquestan la apertura del dúplex de ADN y la verificación del daño para coordinar la reparación con la transcripción y el ciclo celular a través de la quinasa CAK". Reparación de ADN (Amst.) . 10 (7): 697–713. doi :10.1016/j.dnarep.2011.04.028. PMC 3234290. PMID  21571596 . 
  12. ^ Andressoo JO, Mitchell JR, de Wit J, Hoogstraten D, Volker M, Toussaint W, et al. (2006). "Un modelo de ratón Xpd para el síndrome combinado de xeroderma pigmentoso/Cockayne que exhibe predisposición al cáncer y progeria segmentaria". Cancer Cell . 10 (2): 121–32. doi : 10.1016/j.ccr.2006.05.027 . hdl : 10029/5565 . PMID  16904611.
  13. ^ Benhamou S, Sarasin A (1 de noviembre de 2002). "Polimorfismos del gen ERCC2/XPD y riesgo de cáncer". Mutagénesis . 17 (6): 463–469. doi : 10.1093/mutage/17.6.463 . ISSN  0267-8357. PMID  12435843.
  14. ^ ab Iyer N, Reagan MS, Wu KJ, Canagarajah B, Friedberg EC (febrero de 1996). "Interacciones que involucran el complejo de reparación de la transcripción/escisión de nucleótidos de la ARN polimerasa II humana TFIIH, la proteína de reparación de la escisión de nucleótidos XPG y la proteína del grupo B del síndrome de Cockayne (CSB)". Bioquímica . 35 (7): 2157–67. doi :10.1021/bi9524124. PMID  8652557.
  15. ^ ab Drapkin R, Reardon JT, Ansari A, Huang JC, Zawel L, Ahn K, et al. (abril de 1994). "Papel dual de TFIIH en la reparación de la escisión del ADN y en la transcripción por la ARN polimerasa II". Nature . 368 (6473): 769–72. Bibcode :1994Natur.368..769D. doi :10.1038/368769a0. PMID  8152490. S2CID  4363484.
  16. ^ Rossignol M, Kolb-Cheynel I, Egly JM (abril de 1997). "La especificidad del sustrato de la quinasa activadora de CDK (CAK) se altera tras la asociación con TFIIH". The EMBO Journal . 16 (7): 1628–37. doi :10.1093/emboj/16.7.1628. PMC 1169767 . PMID  9130708. 
  17. ^ Coin F, Marinoni JC, Rodolfo C, Fribourg S, Pedrini AM, Egly JM (octubre de 1998). "Las mutaciones en el gen de la helicasa XPD dan lugar a fenotipos XP y TTD, lo que impide la interacción entre XPD y la subunidad p44 de TFIIH". Nature Genetics . 20 (2): 184–8. doi :10.1038/2491. PMID  9771713. S2CID  28250605.
  18. ^ Vermeulen W, Bergmann E, Auriol J, Rademakers S, Frit P, Appeldoorn E, et al. (noviembre de 2000). "La concentración sublimitante del factor de transcripción / reparación del ADN TFIIH causa el trastorno de tricotiodistrofia TTD-A". Genética de la Naturaleza . 26 (3): 307–13. doi :10.1038/81603. PMID  11062469. S2CID  25233797.
  19. ^ Giglia-Mari G, Coin F, Ranish JA, Hoogstraten D, Theil A, Wijgers N, et al. (julio de 2004). "Una nueva décima subunidad de TFIIH es responsable del síndrome de reparación del ADN tricotiodistrofia grupo A". Nature Genetics . 36 (7): 714–9. doi : 10.1038/ng1387 . PMID  15220921.
  20. ^ Marinoni JC, Roy R, Vermeulen W, Miniou P, Lutz Y, Weeda G, et al. (marzo de 1997). "Clonación y caracterización de p52, la quinta subunidad del núcleo del factor de transcripción/reparación del ADN TFIIH". The EMBO Journal . 16 (5): 1093–102. doi :10.1093/emboj/16.5.1093. PMC 1169708 . PMID  9118947. 

Lectura adicional

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