Un fibroblasto asociado al cáncer (CAF) (también conocido como fibroblasto asociado a tumores ; fibroblasto asociado a carcinógenos; fibroblasto activado) es un tipo de célula dentro del microambiente tumoral que promueve características tumorígenas al iniciar la remodelación de la matriz extracelular o al secretar citocinas. Los CAF son un tipo de célula complejo y abundante dentro del microambiente tumoral; [1] el número no puede disminuir, ya que no pueden sufrir apoptosis . [2]
Se ha descubierto que los CAF son abundantes en el estroma tumoral. [3] [4] Los miofibroblastos y fibroblastos forman los CAF. [5]
Se sabe que las funciones de estos CAF estimulan la angiogénesis , lo que favorece la formación de tumores y, por lo tanto, la proliferación de células cancerosas y la metástasis . [6] [7] Las células cancerosas también suelen ser resistentes a los fármacos, a lo que contribuyen los CAF. [4] Como tal, esta interacción se está estudiando para una posible terapia contra el cáncer. [8]
Los fibroblastos normales ayudan en la producción de componentes de la matriz extracelular, como colágenos , fibras, glicosaminoglicanos y glicoproteínas , y por lo tanto son vitales en la reparación de tejidos en la cicatrización de heridas. [9]
Sin embargo, los CAF se derivan de fibroblastos normales, pericitos , células musculares lisas, fibrocitos o células madre mesenquimales [10]. Estos CAF luego continúan apoyando el crecimiento del tumor al secretar factores de crecimiento como el factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ), el factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF ) y el factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF ) y otras quimiocinas para estimular la angiogénesis y, por lo tanto, el crecimiento de un tumor. [11]
Los CAF producen una serie de proteínas que son específicas del origen de las células. [12] Sin embargo, como no hay proteínas específicas para los CAF, se utiliza una combinación de estas proteínas como marcadores para identificar los CAF. [4] Los niveles altos del marcador significarían un pronóstico bajo debido al estadio del cáncer.
Los marcadores de los CAF son notablemente similares a los de las células asociadas a tumores circundantes, pero al mismo tiempo muestran una heterogeneidad masiva de comportamiento, apariencia y genotipo. [19]
En 2017, investigadores suecos intentaron clasificar fibroblastos molecularmente distintos en grupos según su expresión diferencial de marcadores. Encontraron patrones de expresión superpuestos que respaldaban la idea de que existen estados de transición e incluso identificaron pluripotencia en fibroblastos activados de algunos pacientes (lo que sugiere que se trata de células progenitoras).
Las funciones pleotrópicas (por ejemplo, la promoción y la inhibición de tumores) requieren plasticidad celular. [20]
Si bien existen marcadores positivos para los CAF, también hay marcadores negativos, a saber, la citoqueratina y el CD3, ya que los CAF no tienen características epiteliales ni endoteliales. [21]
Los orígenes de los CAF difieren según el histotipo del tumor y el lugar donde se originó el tumor en primer lugar, pero se pueden dividir en cuatro categorías generales. El origen de cada tipo de CAF tiene un papel en la determinación de la función de esa célula específica. [1] [23]
Estos CAF surgen de fibroblastos que se encuentran en las proximidades del tumor y que han sido reclutados por el factor de crecimiento derivado del cáncer. Este proceso es similar a la inflamación activa, con la principal diferencia entre estos dos procesos siendo que, en el cáncer, los fibroblastos no pueden desactivarse, lo que ha llevado a que los tumores sean denominados “heridas que no cicatrizan”. [24] Se cree que la mayoría de los CAF surgen de células fibroblásticas residentes diferenciadas. [25]
Las células fibroblastos normales reciben una señal hormonal de las células cancerosas cercanas, lo que indica que deben activarse y, por lo tanto, se clasifican como CAF. [2] No está claro por qué los fibroblastos normales se transforman en CAF, pero se ha descubierto que al agregar factor de crecimiento transformante β a los fibroblastos en cultivo, comienzan a mostrar características de los CAF. [26] Se sabe que el TGF-β controla la activación de los fibroblastos en la inflamación.
Los CAF también pueden reclutarse de una fuente remota, como la médula ósea. Por ejemplo, se encontraron fibroblastos reclutados de la médula ósea en el cáncer de mama. [27]
Los CAF también pueden derivarse de la diferenciación de otros tipos de células, como las células madre mesenquimales, lo que se demostró en modelos murinos con cánceres como glioma, cáncer de mama, cáncer de páncreas y cáncer gástrico. [27] Otro origen sugerido es la diferenciación de células endoteliales o epiteliales a través de la transdiferenciación o la transición epitelial a mesenquimal, respectivamente. [28] [29]
Un origen menos común de los CAF es la diferenciación de otras células tumorales adyacentes, como células epiteliales o endoteliales, adipocitos, pericitos y células musculares lisas. [27] Los adipocitos, especialmente los adipocitos blancos, se transdiferencian en CAF tras la activación con TGF-β1. A través de TGF-β1 también se pueden transformar las células mesoteliales peritoneales. [30]
Se ha sugerido que los CAF se conceptualizan mejor como un “estado celular” [8]. La investigación ha descubierto que la transdiferenciación de CAF puede ser causada por factores epigenéticos. [31]
En general, la presencia y densidad de fibroblastos asociados al cáncer (CAF) indican un mal pronóstico para el paciente y, por lo tanto, son protumorales. Sin embargo, estos podrían usarse como marcadores para el diagnóstico y las terapias, lo que permitiría diagnosticar en una etapa más temprana.
Se ha descubierto que la presencia de podoplanina en los CAF juega un papel fundamental en el empeoramiento del pronóstico de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón; sin embargo, esto podría ser útil como marcador para diagnosticar en una etapa temprana. [32]
En los adenocarcinomas esofágicos, los CAF liberan la proteína de la matriz extracelular (ECM) periostina y promueven el crecimiento de las células tumorales a través de la señalización paracrina. Sin embargo, el bloqueo de receptores y vías de integrina específicos puede detener la invasión de células tumorales. [33] Cuanto mayor sea la densidad de CAF encontrada en el cáncer oral, peor será el pronóstico, ya que esto reduce significativamente la tasa de supervivencia a 5 años. Ser mujer en este estudio también resultó ser un factor de riesgo mayor, ya que los hombres estaban más protegidos contra los efectos. [34]
Los fibroblastos asociados al cáncer influyen negativamente en el resultado de las enfermedades oncológicas. Estas células crean un nicho estromal para las células cancerosas y especialmente las células madre cancerosas, donde emplean tanto el contacto celular directo como paracrino para mantener la pluripotencialidad en las células madre cancerosas. A su vez, esto permite que estas células madre cancerosas escapen a la quimioterapia y la radioterapia, mientras que los fibroblastos asociados al cáncer también crean un entorno que permite que las células cancerosas escapen a la acción de la inmunidad antitumoral. [35] A su vez, esto promueve el proceso del cáncer a través del crecimiento del tumor y también fomenta la angiogénesis, la metástasis y la evasión inmunológica. CAF expresa varias citocinas y factores, que activan y contribuyen a las vías que favorecen la tumorigénesis. [36] Pueden alterar las funciones celulares normales, como la regulación del ciclo celular y la muerte celular, o enviar señales a tipos específicos de células para movilizar y activar sus acciones protumorales. [37] Además, se ha descubierto que el efecto de CAF sobre las células neoplásicas es exclusivo del tipo de células tumorales. La liberación de citocinas de los CAF se ha relacionado con los carcinomas de mama a través del metabolismo y la producción de enzimas de síntesis de andrógenos. [38] Además, en el tema de la progresión del cáncer de mama, los CAF inducen la liberación de factores de crecimiento como FGF y HGF, que a su vez inducen la hiperproliferación de las células epiteliales de la mama. La EMT [ aclaración necesaria ] y la reorganización de la matriz extracelular son otros mecanismos por los que los CAF inducen el cáncer. [39] La FSP1, que es secretada por los CAF, promueve los tumores a través de otro método: alterando el microambiente tumoral (TME). [40] Algunos CAF también reciclan los subproductos del metabolismo anaeróbico recurriendo a otras vías metabólicas para sostener el crecimiento de las células cancerosas. [41] [42]
Los CAF pueden producir la citocina TGF-β, que tiene un efecto inhibidor sobre las células T, los macrófagos y los neutrófilos, por lo que no pueden promover la respuesta inmune contra el tumor. [17]
El sistema inmunológico se ve muy afectado por los CAF. Los CAF promueven el reclutamiento de monocitos e inducen su diferenciación en el subconjunto de macrófagos protumorigénicos M2. En el cáncer de mama, la secreción de proteína quimiotáctica de monocitos-1 , factor 1 derivado del estroma y quitinasa 3-like 1 es una señal para la migración y diferenciación de monocitos en el subconjunto M2. Se observó un efecto similar en el carcinoma de próstata. [30] En el cáncer de páncreas, otras citocinas tienen un papel central en la diferenciación de monocitos en el subconjunto M2, como M-CSF1, IL-6 y CCL2 . También participan otras citocinas como IL-8 , IL-10 y TGF-β . [30] Dichos macrófagos M2 activan aún más la progresión de los CAF. [43]
Los CAF tienen efectos inhibidores sobre las células NK al liberar prostaglandina E2 (PGE2). En el carcinoma hepatocelular, además de la PGE2, la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) suprime las células NK. [30]
En la restricción de la inmunidad antitumoral son cruciales las células T reguladoras (Treg; Foxp3+). Los CAF estimulan la migración, la inducción y el mantenimiento de las células Treg, lo que depende de las quimiocinas CCL5 y CXCL12. [30]
Las células T CD8+ citotóxicas son fundamentales para la inmunidad antitumoral. [30] Los CAF disminuyen su infiltración en el tumor mediante la liberación de la quimiocina CXCL12 y las citocinas IL-6 y TGF-β. Sin embargo, la restricción del movimiento de las células T en los tumores también es responsable de la hipoxia, que conduce a una disminución de la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales. [30] Otro mecanismo por el que los CAF suprimen las células T es la alta expresión de moléculas de punto de control como PD-L1, PD-L2, B7-H3/H4, galactinas y la enzima IDO. [30] Los CAF en el cáncer de páncreas regulan positivamente PD-1, CTLA-4 o TIM-3 en las superficies de las células T CD4+ y CD8+. [30]
La angiogénesis es un aspecto esencial del desarrollo tumoral. Para que un tumor crezca y aumente significativamente de tamaño, debe tener un suministro de sangre suficiente. Si el tumor no puede desarrollar el suministro de sangre que necesita, las células dentro del tumor comenzarán a morir y se detendrá el crecimiento. Los factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor 1 derivado de células estromales (SDF-1), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) son expresados por el CAF para estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. [4] Algunos de estos factores también pueden reclutar células que son vitales para el proceso angiogénico, por ejemplo, el SDF-1 atrae células endoteliales derivadas de la médula ósea. [44]
Se ha descubierto que los CAF promueven la metástasis tumoral de numerosas maneras. En primer lugar, pueden alterar la expresión genética y se ha descubierto que regulan positivamente genes específicos involucrados en vías pro-tumorigénicas, incluido el factor de choque térmico 1 (HSF1). [44] También pueden interferir con la función de los genes supresores de tumores, como la proteína tumoral p53, lo que conduce a mayores tasas de proliferación celular debido a la pérdida de control del ciclo celular. [44] Además, los CAF tienen la capacidad de descomponer proteínas en la matriz extracelular y las membranas basales, lo que provoca la alteración de la estructura normal que permite que las células se alejen de su región primaria. El grupo de proteínas conocidas como metaloproteinasas de la matriz son clave para este proceso. [4] Los CAF también dirigen el movimiento de las células neoplásicas utilizando la vía de señalización dependiente de Rho para crear pistas para estas células en la matriz. [37]
En algunos casos, las características de los CAF proporcionan resistencia terapéutica. La resistencia a los factores solubles se produce cuando los CAF secretan señales directamente (citocinas o factores de crecimiento) o influyen en las células que los rodean para que emitan señales similares, lo que reduce la eficacia de los fármacos terapéuticos. Por ejemplo, esto puede hacerse mediante un aumento de la secreción de factores antiapoptóticos o alterando el entorno celular (p. ej., pH) para contrarrestar las acciones del fármaco. [4] Otra forma es la resistencia a los fármacos mediada por la adhesión celular. [37] Esto implica la estrecha adhesión de las células neoplásicas a la matriz extracelular o a las células del estroma. Por ejemplo, la secreción de TGF-beta permite que las células cancerosas se unan con más éxito a la matriz extracelular, evadiendo así la acción de algunos fármacos contra el cáncer.