El ferricromo es un hexapéptido cíclico que forma un complejo con átomos de hierro. Es un sideróforo compuesto por tres residuos de glicina y tres residuos de ornitina modificados con grupos hidroxamato [-N(OH)C(=O)C-]. Los 6 átomos de oxígeno de los tres grupos hidroxamato se unen al Fe(III) en una coordinación octaédrica casi perfecta.
El ferricromo se aisló por primera vez en 1952 y se descubrió que lo producían hongos de los géneros Aspergillus , Ustilago y Penicillium . [1] Sin embargo, en ese momento no se entendía su participación y contribución al transporte de hierro. [2] No fue hasta 1957, gracias al trabajo de Joe Neilands , cuando notó por primera vez que el ferricromo podía actuar como agente de transporte de hierro.
El ferricromo es un sideróforo, que son agentes quelantes de metales que tienen una masa molecular baja y son producidos por microorganismos y plantas que crecen en condiciones de bajo contenido de hierro. La función principal de los sideróforos es quelar el hierro férrico (Fe 3+ ) de los minerales insolubles del medio ambiente y hacerlo disponible para las células microbianas y vegetales. El hierro es importante en las funciones biológicas, ya que actúa como catalizador en los procesos enzimáticos, así como para la transferencia de electrones, la síntesis de ADN y ARN y el metabolismo del oxígeno. [3] Aunque el hierro es el cuarto elemento más abundante en la corteza terrestre , [4] la biodisponibilidad del hierro en entornos aeróbicos es baja debido a la formación de hidróxidos férricos insolubles. Bajo la limitación de hierro, las bacterias buscan hierro férrico (Fe 3+ ) regulando positivamente la secreción de sideróforos para satisfacer sus necesidades nutricionales. [5] Estudios recientes han demostrado que el ferricromo se ha utilizado como una molécula supresora de tumores producida por la bacteria Lacticaseibacillus casei . El estudio del Departamento de Medicina y la Universidad Médica de Asahikawa sugiere que el ferricromo tiene un mayor efecto supresor de tumores que otros fármacos que se utilizan actualmente para combatir el cáncer de colon, incluidos el cisplatino y el 5-fluorouracilo . El ferricromo también tuvo un efecto menor en las células intestinales no cancerosas que los dos fármacos para combatir el cáncer mencionados anteriormente. Se determinó que el ferricromo activaba las quinasas N-terminales C-Jun , que inducían la apoptosis . La inducción de la apoptosis por el ferricromo se reduce mediante la inhibición de la vía de señalización de la quinasa N-terminal c-jun. [6]
El hierro es esencial para los procesos biológicos más importantes, como la síntesis de ADN y ARN, la glucólisis, la generación de energía, la fijación de nitrógeno y la fotosíntesis, por lo tanto, la absorción de hierro del medio ambiente y el transporte al organismo son procesos vitales críticos para casi todos los organismos. [7] El problema es que cuando el hierro ambiental se expone al oxígeno, se mineraliza a su forma insoluble de hidróxido de oxi férrico que no puede transportarse a las células y, por lo tanto, no está disponible para su uso por parte de la célula. [7] Para superar esto, las bacterias, los hongos y algunas plantas sintetizan sideróforos y los secretan en un entorno extracelular donde puede ocurrir la unión del hierro. [7] Es importante tener en cuenta que los microbios crean su propio tipo de sideróforo para no competir con otros organismos por la absorción de hierro. [7] Por ejemplo, Saccharomyces cerevisiae es una especie de levadura que puede absorber el sideróforo unido al hierro a través de transportadores de la familia ARN. [8] [Fe 3+ (sideróforo)] (n-3)- se une a un receptor-transportador en la superficie celular y luego es absorbido. [8] No se entiende el mecanismo exacto por el cual el hierro ingresa a la célula usando estos transportadores, pero se sabe que una vez que ingresa a la célula se acumula en el citosol. [8] En Saccharomyces cerevisiae , el ferricromo es absorbido específicamente por ARN1P ya que tiene 2 sitios de unión y el ferricromo puede ser el sitio de mayor afinidad a través de la endocitosis. [8] Los quelatos de ferricromo permanecen estables en la célula y permiten el almacenamiento de hierro, pero pueden movilizarse fácilmente para satisfacer las necesidades metabólicas de la célula. [8]
La eliminación de Fe 3+ ocurre a través de la reducción de Fe 3+ a Fe 2+ . [9] La estrategia de reducción ayuda a hacer que el hierro sea más soluble en agua y permite que el hierro se vuelva más biodisponible para que se produzca la absorción. Esto se debe a que el producto Fe 2+ no puede mineralizarse como el Fe 3+ , ya que no se une significativamente al ligando quelato que está diseñado para unirse a Fe 3+ . Además de esto, el producto Fe 3+ también puede liberar Fe 2+ de los ligandos quelatos que fueron diseñados para unirse a Fe 3+ . Fe 2+ tiene poca o ninguna afinidad hacia el ligando sideróforo y esta eliminación es necesaria para su uso y almacenamiento. Esto se debe a que Fe 2+ es un ácido intermedio, por lo tanto, no puede unirse significativamente a los ligandos quelatos sideróforos y solo puede unirse con una afinidad mucho menor. Considerando que el Fe 3+ es una base dura y puede unirse a los ligandos quelatos de sideróforo con una afinidad mucho mayor. [2] Los complejos de sideróforo Fe 3+ son absorbidos por la membrana bacteriana mediante mecanismos de transporte activo . Este proceso de absorción es capaz de reconocer diferentes características estructurales de los sideróforos y transportar los complejos de Fe 3+ al periplasma .
Los principales tipos de sideróforos tienen ligandos de coordinación catecolato, hidroxamato y carboxilato. Un ejemplo de sideróforo catecolato incluye enterobactina . Ejemplos de sideróforos hidroxamato incluyen desferrioxamina , ferricromo, aerobactina , ácido rodotorúlico y alcaligina. La aerobactina también es un sideróforo carboxilato. El sideróforo triscatecolato, enterobactina, tiene una afinidad de unión más alta de logβ 110 = 49 al hierro férrico en comparación con el ferricromo, que tiene una afinidad de unión de logβ 110 = 29,07. Por lo tanto, competiría con el otro sideróforo y se uniría a más del Fe 3+ ambiental disponible . No se une a otros metales en alta concentración debido a su alta especificidad de Fe 3+ . [8] El sideróforo trishidroxamato, desferrioxamina, tiene una afinidad de unión de logβ 110 = 30,6 y tiene una afinidad de unión menor en comparación con Ferrichrome. Por lo tanto, el sideróforo desferrioxamina también puede competir con Ferrichrome y unirse a más del Fe 3+ ambiental disponible . Sin embargo, los sideróforos de bishidroxamato aerobactina (logβ 110 = 22,5), ácido rodotorúlico (logβ 110 = 21,55) y alcaligina (logβ 110 = 23,5) no podrán competir con los sideróforos triscatecolato y trishidroxamato, ya que no tienen una alta especificidad de Fe 3+ . Por lo tanto, no pueden unirse a más del Fe 3+ ambiental disponible .
El hierro en su estado trivalente tiene una configuración electrónica de d 5 , por lo tanto, sus complejos son preferentemente hexacoordinados, cuasi octaédricos. [10] En términos del principio HSAB , los sideróforos férricos tienen átomos donantes que son principalmente oxígeno y rara vez nitrógeno heterocíclico. Esto se debe a que el ion férrico es un ácido de Lewis duro y, por lo tanto, el hierro férrico se une más fuertemente con un donante de oxígeno aniónico duro.
E. coli tiene una proteína receptora llamada FhuA (hidroxamato férrico). [11]
FhuA es un transportador y receptor acoplado a energía. [11] Es parte de las proteínas integrales de la membrana externa y trabaja junto con una proteína transductora de energía TonB. [12] Está involucrado en la captación de hierro en complejo con ferricromo al unirse y transportar ferricromo-hierro a través de la membrana externa de la célula. [12]
Las cintas verdes representan la pared del barril β, que tiene una longitud de 69 Å y un diámetro de 40-45 Å y representa los residuos del extremo C. Tiene 22 cadenas β antiparalelas. La cinta azul en el centro es un “corcho”, que es un dominio distinto para los residuos del extremo N. [12]
La FhuA tiene una cadena L4 y su función es transportar el ferricromo a la pared del barril β. El complejo de ferricromo se une entonces firmemente tanto a la pared del barril β como al "corcho". [12] Como resultado, esta unión desencadena dos cambios de conformación clave en el complejo hierro-ferricromo para transferir energía al corcho. Esta transferencia de energía da como resultado cambios conformacionales posteriores que transportan el hierro-ferricromo al bolsillo periplásmico, lo que indica un estado de carga de ligando del receptor. [12] Estos cambios sutiles interrumpen la unión del hierro-ferricromo al corcho, lo que permite la permeación del ferricromo-hierro a una supuesta región formadora de canales. La pared interna del barril β proporciona una serie de sitios de unión débiles para arrastrar el ferricromo. [12] FhuD es una proteína de unión de alta afinidad en el bolsillo periplásmico que también ayuda en el transporte unidireccional a través de la envoltura celular. [12]