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Ácido graso sintasa

La ácido graso sintasa ( FAS ) [1] es una enzima que en los humanos está codificada por el gen FASN . [2] [3] [4] [5]

La ácido graso sintasa es una proteína multienzimática que cataliza la síntesis de ácidos grasos . No se trata de una única enzima , sino de un sistema enzimático completo compuesto por dos polipéptidos multifuncionales idénticos de 272 kDa , en los que los sustratos se pasan de un dominio funcional al siguiente. [1] [6] [7] [8] [9]

Su función principal es catalizar la síntesis de palmitato (C16:0, un ácido graso saturado de cadena larga ) a partir de acetil-CoA y malonil-CoA , en presencia de NADPH . [5]

Los ácidos grasos se sintetizan mediante una serie de reacciones descarboxilativas de condensación de Claisen a partir de acetil-CoA y malonil-CoA . Después de cada ronda de elongación, el grupo beta ceto se reduce a la cadena de carbono completamente saturada mediante la acción secuencial de una cetorreductasa (KR), deshidratasa (DH) y enoil reductasa (ER). La cadena de ácido graso en crecimiento se transporta entre estos sitios activos mientras está unida covalentemente al grupo protésico fosfopanteteína de una proteína portadora de acilo (ACP), y se libera por la acción de una tioesterasa (TE) al alcanzar una longitud de cadena de 16 carbonos (palmítico). ácido). [1]

Clases

Hay dos clases principales de sintasas de ácidos grasos.

El mecanismo de elongación y reducción de FAS I y FAS II es el mismo, ya que los dominios de las enzimas FAS II son en gran medida homólogos a sus homólogos de dominio en los polipéptidos multienzimáticos FAS I. Sin embargo, las diferencias en la organización de las enzimas (integradas en FAS I, discretas en FAS II) dan lugar a muchas diferencias bioquímicas importantes. [12]

La historia evolutiva de las sintasas de ácidos grasos está muy entrelazada con la de las policétido sintasas (PKS). Las policétido sintasas utilizan un mecanismo similar y dominios homólogos para producir lípidos de metabolitos secundarios. Además, las policétido sintasas también exhiben una organización de Tipo I y Tipo II. Se cree que FAS I en animales surgió mediante la modificación de PKS I en hongos, mientras que FAS I en hongos y el grupo de bacterias CMN parecen haber surgido por separado mediante la fusión de genes FAS II. [10]

Estructura

FAS de mamífero consta de un homodímero de dos subunidades proteicas idénticas, en las que tres dominios catalíticos en la sección N-terminal (-cetoacil sintasa (KS), malonil/acetiltransferasa (MAT) y deshidratasa (DH)), están separados por un núcleo. región (conocida como interdominio) de 600 residuos de cuatro dominios C-terminales (enoil reductasa (ER), -cetoacil reductasa (KR), proteína portadora de acilo (ACP) y tioesterasa (TE)). [13] [14] La región entre dominios permite que los dos dominios monoméricos formen un dímero. [13]

El modelo convencional para la organización de FAS (ver el modelo 'de cabeza a cola' a la derecha) se basa en gran medida en las observaciones de que el reactivo bifuncional 1,3-dibromopropanona (DBP) es capaz de reticular el sitio activo cisteína tiol de el dominio KS en un monómero FAS con el grupo prostético fosfopanteteína del dominio ACP en el otro monómero. [15] [16] El análisis de complementación de dímeros FAS que portan diferentes mutaciones en cada monómero ha establecido que los dominios KS y MAT pueden cooperar con el ACP de cualquiera de los monómeros. [17] [18] y una nueva investigación de los experimentos de entrecruzamiento de DBP reveló que el tiol Cys161 del sitio activo de KS podría entrecruzarse con el tiol de 4'- fosfopanteteína ACP de cualquiera de los monómeros. [19] Además, se ha informado recientemente que un FAS heterodimérico que contiene solo un monómero competente es capaz de sintetizar palmitato. [20]

Las observaciones anteriores parecían incompatibles con el modelo clásico 'de cabeza a cola' para la organización del FAS, y se ha propuesto un modelo alternativo que predice que los dominios KS y MAT de ambos monómeros se encuentran más cerca del centro del dímero FAS, donde se encuentran. puede acceder al ACP de cualquiera de las subunidades (consulte la figura en la parte superior derecha). [21]

Se ha estudiado una estructura de cristalografía de rayos X de baja resolución de FAS de cerdo (homodímero) [22] y de levadura (heterododecámero) [23] junto con una estructura de FAS de levadura con criomicroscopía electrónica (crio-EM) de resolución de ~6 Å [24] . resuelto.

Mecanismo de transporte de sustrato

Las estructuras resueltas de FAS de levadura y FAS de mamíferos muestran dos organizaciones distintas de dominios/enzimas catalíticos altamente conservados en esta máquina celular multienzimática. El FAS de levadura tiene una estructura rígida en forma de barril altamente eficiente con 6 cámaras de reacción que sintetizan ácidos grasos de forma independiente, mientras que el FAS de mamífero tiene una estructura abierta y flexible con solo dos cámaras de reacción. Sin embargo, en ambos casos el ACP conservado actúa como el dominio móvil responsable de transportar los sustratos de ácidos grasos intermedios a varios sitios catalíticos. Se obtuvo una primera visión estructural directa de este mecanismo de transferencia de sustrato mediante análisis crio-EM, donde se observa que ACP se une a los diversos dominios catalíticos en la ácido graso sintasa de levadura en forma de barril. [24] Los resultados de crio-EM sugieren que la unión de ACP a varios sitios es asimétrica y estocástica, como también lo indican los estudios de simulación por computadora [25]

Regulación

El metabolismo y la homeostasis de la ácido graso sintasa están regulados transcripcionalmente por factores estimulantes ascendentes ( USF1 y USF2 ) y la proteína de unión al elemento regulador de esteroles -1c (SREBP-1c) en respuesta a la alimentación/insulina en animales vivos. [26] [27]

Aunque los receptores X del hígado (LXR) modulan la expresión de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles -1c (SREBP-1c) en la alimentación, la regulación de FAS por SREBP-1c depende del USF. [27] [28] [29] [30]

Los acilfloroglucinoles aislados del helecho Dryopteris crassirhizoma muestran una actividad inhibidora de la ácido graso sintasa. [31]

Significación clínica

Se ha investigado el gen FASN como posible oncogén . [32] El FAS está regulado positivamente en los cánceres de mama y gástrico, además de ser un indicador de mal pronóstico, por lo que puede valer la pena como objetivo quimioterapéutico. [33] [34] [35] Los inhibidores de FAS son, por lo tanto, un área activa de investigación para el descubrimiento de fármacos . [36] [37] [38] [39] [40]

FAS también puede estar involucrado en la producción de un ligando endógeno para el receptor nuclear PPARalfa , el objetivo de los fibratos para la hiperlipidemia, [41] y se está investigando como un posible objetivo farmacológico para el tratamiento del síndrome metabólico. [42] Orlistat , que es un inhibidor de la lipasa gastrointestinal, también inhibe el FAS y tiene potencial como medicamento para el cáncer . [43] [44]

En algunas líneas celulares cancerosas, se ha descubierto que esta proteína está fusionada con el receptor de estrógeno alfa (ER-alfa), en el que el extremo N de FAS se fusiona en marco con el extremo C de ER-alfa. [5]

Se ha informado una asociación con leiomiomas uterinos . [45]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos