El factor de iniciación de la traducción eucariota 4 G ( eIF4G ) es una proteína implicada en la iniciación de la traducción eucariota y es un componente del complejo de unión a la tapa eIF4F . Los ortólogos de eIF4G se han estudiado en múltiples especies, incluidos los humanos , la levadura y el trigo . Sin embargo, eIF4G se encuentra exclusivamente en el dominio Eukarya , y no en los dominios Bacteria o Archaea , que no tienen ARNm con tapa. Como tal, la estructura y la función de eIF4G pueden variar entre especies, aunque el EIF4G1 humano ha sido el foco de estudios extensos. (Otros parálogos humanos son EIF4G2 y EIF4G3 ).
En todas las especies, eIF4G se asocia fuertemente con eIF4E , la proteína que se une directamente a la tapa del ARNm. Junto con la proteína helicasa de ARN eIF4A , forman el complejo eIF4F .
Dentro de la célula, el eIF4G se encuentra principalmente en el citoplasma, generalmente unido al eIF4E; sin embargo, también se encuentra en el núcleo, donde se desconoce su función. Puede tener un papel en la descomposición mediada por cadenas sin sentido .
eIF4G significa factor de iniciación eucariota 4 gamma (normalmente, en la actualidad, en la literatura, gamma se reemplaza por G). Inicialmente se aisló por fraccionamiento , se encontró presente en la fracción 4 gamma y estuvo involucrado en la iniciación de la traducción eucariota .
Se ha descubierto que eIF4G se asocia con muchas otras proteínas además de las del complejo eIF4F , incluidas MNK-1, CBP80, CBP20, PABP y eIF3 . eIF4G también se une directamente al ARNm y tiene múltiples regiones con carga positiva para esta función. Varios IRES también se unen directamente a eIF4G, al igual que los CITE BTE .
eIF4G es un andamiaje importante para el complejo eIF4F y ayuda a reclutar la subunidad ribosomal 40S al ARNm.
Existen tres mecanismos por los cuales el ribosoma 40S puede llegar a reconocer el codón de inicio: escaneo, entrada interna y derivación . En el escaneo, el ribosoma 40S se desliza a lo largo del ARN hasta que reconoce un sitio de inicio (típicamente una secuencia AUG en "buen contexto"). En la entrada interna, el ribosoma 40S no comienza desde el principio (extremo 5') del ARNm sino que comienza desde algún lugar en el medio. En la derivación, después de que el ribosoma 40S comienza a deslizarse a lo largo del ARNm, "salta" o se salta grandes secciones; el mecanismo para esto aún no está claro. eIF4G es necesario para la mayoría de los tipos de iniciación, excepto en casos especiales como la iniciación interna en el IRES del VHC o el IRES del Cripavirus .
eIF4G es un factor de iniciación que participa en el ensamblaje del complejo de iniciación de la traducción 43S y 48S. Este factor de iniciación en particular se une a la PABPI (proteína de unión a poliA I), que a su vez se une a la cola de poli(A) del ARN mensajero y a eIF3 , que se une a la subunidad ribosomal pequeña entrante (40S) . [1]
El eIF4G se ha relacionado con el cáncer de mama. Aparece en niveles elevados en ciertos tipos de cáncer de mama y aumenta la producción de ARNm que contienen IRES ; estos ARNm producen proteínas relacionadas con la hipoxia y el estrés que fomentan la invasión de los vasos sanguíneos (lo cual es importante para la tumorogénesis).
La regulación de la iniciación de la traducción por eIF4G es vital para la síntesis de proteínas en organismos en desarrollo, por ejemplo, levaduras y nematodos. La eliminación de eIF4G es letal en levaduras. [2] En el gusano redondo C. elegans , la eliminación de eIF4G conduce a animales que no pueden desarrollarse más allá de la etapa larvaria temprana (L2) del desarrollo. [3] El papel crítico de eIF4G en el desarrollo parece revertirse en la edad adulta, cuando la desregulación de eIF4G afecta negativamente la esperanza de vida y aumenta la susceptibilidad a ciertas enfermedades relacionadas con el envejecimiento (ver eIF4G en enfermedades arriba). La inhibición de eIF4G durante la edad adulta en C. elegans extiende drásticamente la esperanza de vida, comparable al aumento de la esperanza de vida exhibido durante la restricción dietética. [4] Además, la inhibición de eIF4G reduce la traducción general de proteínas, mientras que traduce preferentemente el ARNm de genes importantes para responder al estrés y contra aquellos asociados con el crecimiento y la reproducción. [5] Por lo tanto, eIF4G parece controlar la traducción diferencial del ARNm durante los períodos de crecimiento y estrés, lo que en última instancia puede conducir al deterioro relacionado con la edad.
Como se mencionó anteriormente, el eIF4G se une a ciertos IRES, que se descubrieron inicialmente en los virus. Algunos IRES virales se unen directamente al eIF4G y lo cooptan para acceder al ribosoma. Algunos ARNm celulares también contienen IRES (incluido el propio eIF4G). [6]
Algunas proteasas virales escinden parte de eIF4G, que contiene la región de unión de eIF4E. Esto tiene el efecto de impedir que la mayoría de los ARNm celulares se unan a eIF4G; sin embargo, algunos ARNm celulares con IRES aún se traducen en estas condiciones.
Un ejemplo de un sitio de unión de eIF4G en un IRES viral se encuentra en el IRES de EMCV (nucleótidos 746-949). [7]