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Factor de crecimiento similar a EGF que se une a la heparina

El factor de crecimiento similar a EGF que se une a la heparina ( HB-EGF ) es un miembro de la familia de proteínas EGF que en los humanos está codificado por el gen HBEGF .

El factor de crecimiento similar al HB-EGF se sintetiza como una glicoproteína quimiotáctica y mitogénica anclada a la membrana . Un factor de crecimiento epidérmico producido por monocitos y macrófagos, debido a una afinidad por la heparina , se denomina HB-EGF. Se ha demostrado que desempeña un papel en la cicatrización de heridas , la hipertrofia cardíaca y el desarrollo y la función del corazón. [5] Identificado por primera vez en el medio acondicionado de células similares a macrófagos humanos, el HB-EGF es una glicoproteína de 87 aminoácidos que muestra una expresión genética altamente regulada. [6] El desprendimiento del ectodominio da como resultado la forma madura soluble del HB-EGF, que influye en la mitogenicidad y los factores quimiotácticos de las células musculares lisas y los fibroblastos. La forma transmembrana del HB-EGF es el receptor único para la toxina de la difteria y funciona en la señalización yuxtacrina en las células. Ambas formas de HB-EGF participan en procesos fisiológicos normales y en procesos patológicos, incluyendo la progresión tumoral y la metástasis, la hiperplasia orgánica y la enfermedad aterosclerótica. [7] El HB-EGF puede unirse a dos lugares de las superficies celulares: los proteoglicanos de heparán sulfato y los receptores de EGF, lo que efectúa interacciones entre células. [8]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor de crecimiento similar a EGF que se une a la heparina interactúa con NRD1 , [9] la proteína 16 que contiene el dominio BTB y el dedo de zinc [10] [11] y BAG1 . [12]

Las actividades biológicas del HB-EGF con estos genes influyen en la progresión del ciclo celular, la regulación de la chaperona molecular, la supervivencia celular, las funciones celulares, la adhesión y la mediación de la migración celular. El gen NRD1 codifica la proteína nardilisina, un modulador del HB-EGF. [13] La proteína 16 que contiene el dominio BTB y el dedo de zinc y el regulador de la chaperona molecular de la familia BAG funcionan como proteínas co-chaperonas en procesos que involucran al HB-EGF.

Papel en el cáncer

Estudios recientes indican un aumento significativo de la expresión del gen HB-EGF en varios cánceres humanos, así como en líneas celulares derivadas del cáncer. La evidencia indica que HB-EGF desempeña un papel significativo en el desarrollo de fenotipos malignos que contribuyen a los comportamientos metastásicos e invasivos de los tumores. [14] Los efectos proliferativos y quimiotácticos de HB-EGF resultan de la influencia del objetivo en células particulares, incluidos fibroblastos, células de músculos lisos y queratinocitos. Para numerosos tipos de células, como células tumorales de mama y ovario, células epiteliales humanas y queratinocitos, HB-EGF es un potente mitógeno que da como resultado una regulación positiva evidenciada de HB-EGF en tales muestras. [15] Los estudios in vivo e in vitro de la formación de tumores en líneas celulares derivadas del cáncer indican que la expresión de HB-EGF es esencial para el desarrollo del tumor. Como resultado, los estudios que implementan el uso de inhibidores específicos del HB-EGF y anticuerpos monoclonales contra el HB-EGF muestran el potencial para el desarrollo de nuevas terapias para tratar cánceres al apuntar a la expresión del HB-EGF. [16]

Papel en el desarrollo cardíaco y la vasculatura.

La unión del HB-EGF y la activación de los receptores de EGF desempeñan un papel fundamental durante el desarrollo del tejido valvular cardíaco y el mantenimiento de la función cardíaca normal en adultos. Durante el desarrollo del tejido valvular, la interacción del HB-EGF con los receptores de EGF y los proteoglicanos de heparán sulfato es esencial para la prevención de la malformación de las válvulas debido al agrandamiento. [17] En las áreas del sistema vascular de flujo alterado se observa una regulación positiva del HB-EGF con la promoción de lesiones vasculares, aterogénesis e hiperplasia del tejido íntimo en los vasos. La remodelación de los tejidos vasculares por alteración del flujo debido a la expresión del HB-EGF contribuye a la enfermedad de la válvula aórtica, la enfermedad vascular periférica y la estenosis de los conductos. [18]

Papel en la cicatrización de heridas

El HB-EGF es el factor de crecimiento predominante en la epitelización necesaria para la cicatrización de heridas cutáneas. Los efectos mitogénicos y migratorios del HB-EGF sobre los queratinocitos y fibroblastos promueven la reparación dérmica y la angiogénesis necesarias para la cicatrización de heridas y es un componente principal de los fluidos de las heridas. [19] El HB-EGF muestra especificidad de células diana durante las primeras etapas de la cicatrización de heridas al ser liberado por macrófagos, monocitos y queratinocitos. La unión de la superficie celular del HB-EGF a los proteoglicanos de heparán sulfato mejora las capacidades de promoción de mitógenos aumentando la tasa de cicatrización de heridas de la piel, disminuyendo los tiempos de cicatrización de injertos de piel humana y promueve la curación rápida de úlceras, quemaduras y heridas epidérmicas de espesor parcial. [20]

Papel en otros procesos fisiológicos

El HB-EGF se reconoce como un componente importante para la modulación de la actividad celular en diversas interacciones biológicas. Se encuentra ampliamente distribuido en las neuronas cerebrales y la neuroglia, y el HB-EGF inducido por la hipoxia y/o isquemia cerebral posteriormente estimula la neurogénesis. [6] Las interacciones entre el HB-EGF uterino y los receptores del factor de crecimiento epidérmico de los blastocistos influyen en las interacciones embrionarias y la implantación. [21] Los estudios muestran que el HB-EGF protege las células madre intestinales y las células epiteliales intestinales en la enterocolitis necrotizante , una enfermedad que afecta a los recién nacidos prematuros. Asociada con una ruptura de la función de la barrera intestinal, la enterocolitis necrotizante puede estar mediada por los efectos del HB-EGF en la mucosa intestinal. [22] El HB-EGF expresado durante la contracción del músculo esquelético facilita la eliminación periférica de glucosa, la tolerancia y la captación de glucosa. La regulación positiva del HB-EGF con el ejercicio puede explicar la base molecular de la disminución de los trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes tipo 2 con el ejercicio regular. [23]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024486 – Ensembl , mayo de 2017
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