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Elipticina

La elipticina es un alcaloide tetracíclico extraído por primera vez de árboles de las especies Ochrosia elliptica y Rauvolfia sandwicensis , [5] [6] que inhibe la enzima topoisomerasa II a través de la unión intercalativa al ADN . [7]

Aparición natural y síntesis

La elipticina es un compuesto orgánico presente en varios árboles de los géneros Ochrosia , Rauvolfia , Aspidosperma y Apocynaceae . [8] Se aisló por primera vez de Ochrosia elliptica Labill , un árbol con flores nativo de Australia y Nueva Caledonia que le da al alcaloide su nombre, en 1959, [5] y fue sintetizado por Robert Burns Woodward más tarde el mismo año. [6]

Actividad biológica

La elipticina es un intercalador conocido , capaz de entrar en una cadena de ADN entre pares de bases. En su estado intercalado, la elipticina se une fuertemente [9] y se encuentra paralela a los pares de bases, [10] aumentando la densidad superhelicoidal del ADN. [11] La elipticina intercalada se une directamente a la topoisomerasa II , una enzima involucrada en la replicación del ADN , [12] inhibiendo la enzima y dando como resultado una potente actividad antitumoral. [10] En ensayos clínicos, se ha observado que los derivados de la elipticina inducen la remisión del crecimiento tumoral , pero no se utilizan con fines médicos debido a su alta toxicidad ; los efectos secundarios incluyen náuseas y vómitos , hipertensión , calambres , fatiga pronunciada , sequedad de boca y micosis de la lengua y el esófago . [13]

Se producen más daños en el ADN a partir de la formación de aductos de ADN covalentes tras la activación enzimática de la elipticina por los citocromos P450 y las peroxidasas , lo que significa que la elipticina se clasifica como un profármaco . [14]

Referencias

  1. ^ Miller, RB; Dugar, S (1989). "Una síntesis total regioespecífica de elipticina mediante inserción de nitreno". Tetrahedron Letters . 30 (3): 297–300. doi :10.1016/S0040-4039(00)95184-0. ISSN  0040-4039.
  2. ^ ab "Elipticina | 519-23-3". ChemicalBook . 2016 . Consultado el 30 de mayo de 2017 .
  3. ^ Sbai, M; Ait Lyazidi, S; Lerner, DA; del Castillo, B; Martin, MA (1996). "Uso de medios micelares para la determinación fluorimétrica de elipticina en soluciones acuosas". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis . 14 (8): 959–965. doi :10.1016/S0731-7085(96)01759-1. ISSN  0731-7085. PMID  8818001.
  4. ^ abc "Elipticina | C17H14N2 - PubChem". PubChem . 2016 . Consultado el 30 de mayo de 2017 .
  5. ^ ab Goodwin, S; Smith, AF; Horning, EC (1959). "Alcaloides de Ochrosia elliptica Labill". Revista de la Sociedad Química Americana . 81 (8): 1903–1908. doi :10.1021/ja01517a031.
  6. ^ ab Woodward, RB ; Iacobucci, GA; Hochstein, IA (1959). "La síntesis de elipticina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 81 (16): 4434–4435. doi :10.1021/ja01525a085. ISSN  0002-7863.
  7. ^ Auclair, C (1987). "Acción multimodal de agentes antitumorales sobre el ADN: la serie elipticina". Archivos de bioquímica y biofísica . 259 (1): 1–14. doi :10.1016/0003-9861(87)90463-2. ISSN  0003-9861. PMID  3318697.
  8. ^ Isah, T (2016). "Alcaloides anticancerígenos de los árboles: desarrollo de fármacos". Pharmacognosy Reviews . 10 (20): 90–99. doi : 10.4103/0973-7847.194047 . ISSN  0973-7847. PMC 5214563 . PMID  28082790.  
  9. ^ Kohn, KW; Waring, MJ; Glaubiger, D; Friedman, CA (1975). "Unión intercalativa de elipticina al ADN". Investigación sobre el cáncer . 35 (1): 71–76. ISSN  0008-5472. PMID  1109798.
  10. ^ ab Canals, A; Purciolas, M; Aymamí, J; Coll, M (2005). "El agente anticancerígeno elipticina desenrolla el ADN mediante unión intercalativa en una orientación paralela a los pares de bases" (PDF) . Acta Crystallographica D . 61 (7): 1009–1012. Bibcode :2005AcCrD..61.1009C. doi :10.1107/S0907444905015404. hdl : 10261/108793 . ISSN  0907-4449. PMID  15983425.
  11. ^ Chu, Y; Hsu, MT (1992). "La elipticina aumenta la densidad superhelicoidal del ADN intracelular de SV40 por intercalación". Investigación de ácidos nucleicos . 20 (15): 4033–4038. doi :10.1093/nar/20.15.4033. ISSN  0305-1048. PMC 334084 . PMID  1324474.  
  12. ^ Froelich-Ammon, SJ; Patchan, MW; Osheroff, N; Thompson, RB (1995). "La topoisomerasa II se une a la elipticina en ausencia o presencia de ADN. Caracterización de las interacciones enzima-fármaco mediante espectroscopia de fluorescencia". Journal of Biological Chemistry . 270 (25): 14998–15004. doi : 10.1074/jbc.270.25.14998 . ISSN  0021-9258. PMID  7797481.
  13. ^ Paoletti, C; Le Pecq, JB; Dat-Xuong, N; Juret, P; Garnier, H; Amiel, JL; Rouesse, J (1980). "Actividad antitumoral, farmacología y toxicidad de elipticinas, elipticinio y derivados 9-hidroxi: ensayos clínicos preliminares de 2-metil-9-hidroxi elipticinio (NSC 264-137)". Quimio e inmunofarmacología del cáncer . Resultados recientes en la investigación del cáncer. Vol. 74. págs. 107–123. doi :10.1007/978-3-642-81488-4_15. ISBN  978-3-642-81490-7. ISSN  0080-0015. PMID  7003658. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  14. ^ Stiborová, M; Poljaková, J; Martínková, E; Ulrichová, J; Šimánek, V; Dvořák, Z; Frei, E (2012). "La oxidación de elipticina y la formación de aductos de ADN en hepatocitos humanos están catalizadas por los citocromos P450 humanos y mejoradas por el citocromo b 5 ". Toxicología . 302 (2–3): 233–241. doi :10.1016/j.tox.2012.08.004. ISSN  0300-483X. PMID  22917556.