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Síndrome del varón XX

El síndrome del varón XX , también conocido como síndrome de la Chapelle , es una enfermedad poco frecuente en la que un individuo con un cariotipo 46,XX desarrolla un fenotipo masculino . [2] Los sinónimos del síndrome del varón XX incluyen diferencia de desarrollo sexual testicular 46,XX (o DSD 46,XX) [3] [4] [5] [6]

En el 90 por ciento de estos individuos, el síndrome es causado por el gen SRY del cromosoma Y , que desencadena el desarrollo reproductivo masculino, al estar incluido atípicamente en el entrecruzamiento de información genética que tiene lugar entre las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas X e Y durante la meiosis en el padre. [2] [7] Cuando el X con el gen SRY se combina con un X normal de la madre durante la fecundación , el resultado es un varón XX. Menos comunes son los varones XX SRY -negativos, que pueden ser causados ​​por una mutación en un  gen autosómico  o cromosómico X. [2] La masculinización de los varones XX es variable.

Este síndrome se diagnostica y se presenta en aproximadamente 1:20.000 varones recién nacidos, lo que lo hace mucho menos común que  el síndrome de Klinefelter . [8] [9] [10] El tratamiento médico de la afección varía, y generalmente no es necesario. El nombre alternativo para el síndrome del varón XX, síndrome de la Chapelle, hace referencia al científico finlandés Albert de la Chapelle , quien describió por primera vez la afección. [11]

Signos y síntomas

Si bien existe cierto grado de variabilidad, una gran mayoría de varones XX tienen un fenotipo masculino típico, con genitales externos típicos masculinos, lo que hace que el diagnóstico temprano sea poco común. [12] [13] La ambigüedad genital se observa con mayor frecuencia en hombres sin el gen SRY u otros genes derivados del cromosoma Y, aunque las tasas informadas son inconsistentes. [13] [14] [9] Estas ambigüedades pueden incluir rasgos como hipospadias , micropene y criptorquidia . [15] En la mayoría de los hombres SRY positivos, hay pocos signos significativos antes de la pubertad, aunque los testículos pequeños parecen ser un hallazgo casi universal; después de la pubertad, algunos varones XX desarrollan ginecomastia. [13] [1] [16] Los varones XX parecen ser más bajos en promedio que los varones XY. [2] [1]

Según evidencia limitada, la mayoría de los varones XX parecen tener vello corporal y púbico, tamaño de pene, libido y función eréctil típicos. [13] En todos los casos informados, los individuos han sido estériles, con azoospermia (sin espermatozoides en el eyaculado). [17] [16] Un estudio encontró espermatogonias (células indiferenciadas que se convierten en espermatozoides) presentes en algunos niños varones XX, el mayor de los cuales tenía 5 años, pero ninguna en los varones XX mayores evaluados. [18] Múltiples estudios en ratones también han encontrado células germinales de tipo masculino en gran parte normales en varones XX poco después del nacimiento, pero una pérdida progresiva con la maduración. [19] [20]

Debido a su presentación a menudo sutil, muchos hombres XX permanecen sin diagnosticar hasta que buscan tratamiento para la infertilidad en la edad adulta; es probable que una proporción significativa de casos permanezca sin diagnosticar. [12] [9]

Masculinización

El grado en que los individuos con síndrome masculino XX desarrollan el fenotipo masculino es variable, incluso entre los individuos SRY positivos. [21]

Se cree que la masculinización de los varones XX SRY-positivos depende de qué cromosoma X se inactiva. Las mujeres XX típicas sufren una inactivación del cromosoma X durante la cual se silencia una copia del cromosoma X. Se cree que la inactivación del cromosoma X en los varones XX puede explicar las ambigüedades genitales y la masculinización incompleta observada en los varones XX SRY-positivos. [22] [21] El cromosoma X con el gen SRY se elige preferentemente para ser el cromosoma X activo el 90% del tiempo, lo que explica que se observe a menudo un fenotipo masculino completo en los varones XX SRY-positivos. [22] [21] En el 10% restante, sin embargo, la inactivación del cromosoma X ocurre en el cromosoma X con el gen SRY, silenciándolo y dando como resultado una masculinización incompleta. [22] [21]

La masculinización de los varones XX SRY-negativos depende de qué genes tienen mutaciones y en qué punto del desarrollo ocurren estas mutaciones. [23]

Genética

Proteína SRY

Los varones suelen tener un cromosoma X y un cromosoma Y en cada célula diploide de su cuerpo. Las mujeres suelen tener dos cromosomas X. Los varones XX que son SRY-positivos tienen dos cromosomas X, uno de ellos con material genético (el gen SRY ) del cromosoma Y; este gen hace que desarrollen un fenotipo masculino a pesar de tener cromosomas más típicos de las mujeres. [2] Sin embargo, algunos varones XX no tienen el gen SRY (SRY-negativos); la razón por la que se desarrolla un fenotipo masculino en estos individuos es poco conocida y está sujeta a más investigaciones. [24]

SRY-positivo

Un ejemplo de translocación entre dos cromosomas

El gen SRY, que normalmente se encuentra en el cromosoma Y, desempeña un papel importante en la determinación del sexo al iniciar el desarrollo testicular. En aproximadamente el 80 por ciento de los varones XX, el gen SRY está presente en uno de los cromosomas X. [16] [25]

La afección es el resultado de un intercambio anormal de material genético entre cromosomas (translocación). Este intercambio ocurre como un evento aleatorio durante la formación de células espermáticas en el padre de la persona afectada. La punta del cromosoma Y contiene el gen SRY y, durante la recombinación , se produce una translocación en la que el gen SRY se convierte en parte del cromosoma X. [15] [26] Si un feto es concebido a partir de una célula espermática con un cromosoma X que porta el gen SRY, se desarrollará como un varón a pesar de no tener un cromosoma Y. Esta forma de la afección se llama trastorno del desarrollo sexual testicular 46,XX positivo para SRY. [3]

SRY-negativo

Alrededor del 20 por ciento de las personas con trastorno del desarrollo sexual testicular 46 XX no tienen el gen SRY . Esta forma de la afección se denomina trastorno del desarrollo sexual testicular 46, XX SRY-negativo. La causa del trastorno en estas personas suele ser desconocida, aunque se han identificado cambios que afectan a otros genes. Las personas con trastorno del desarrollo sexual testicular 46, XX SRY-negativo tienen más probabilidades de tener genitales ambiguos que las personas con la forma SRY-positiva. [3] [2]

La causa exacta de esta condición es desconocida, pero se han propuesto tres teorías: primero, mosaicismo gonadal no detectado para SRY; segundo, desrepresión del desarrollo masculino debido a mutaciones en genes en cromosomas distintos del cromosoma Y; tercero, expresión alterada de otros genes aguas abajo de SRY, resultando en masculinización. [27] Por ejemplo, se ha propuesto que las mutaciones en el gen SOX9 pueden contribuir a este síndrome, ya que SOX9 juega un papel en la diferenciación de los testículos durante el desarrollo. [28] [23] Otra causa propuesta son las mutaciones en el gen DAX1 , que pueden suprimir la masculinización; si hay una pérdida de función de DAX1, entonces los testículos pueden desarrollarse en un individuo XX. [29] [30] Las mutaciones en los genes SF1 y WNT4 también se han estudiado en relación con el síndrome de 46 XX mujer xx hombre SRY-negativo. [29]

Diagnóstico

No existe consenso sobre los criterios de diagnóstico; el diagnóstico generalmente implica evaluar el desarrollo físico del individuo en combinación con el cariotipo y la presencia del gen SRY o genes asociados, como SOX9. También pueden realizarse pruebas para determinar los niveles hormonales y la azoospermia. [31]

La mayoría de los varones XX tienen un fenotipo típico de tipo masculino al nacer, por lo que el diagnóstico tiende a ocurrir ya sea al inicio de la pubertad, si se desarrollan rasgos como la ginecomastia y se investigan, o más tarde, cuando se investiga la infertilidad. [9] [24] El diagnóstico al nacer ocurre con mayor frecuencia en varones XX SRY negativos, que tienen más probabilidades de tener genitales ambiguos. [14] [9]

En los casos en los que se evalúa al individuo por genitales ambiguos, como un falo pequeño, hipospadias o pliegues labioescrotales, se puede utilizar una cirugía exploratoria para determinar si hay genitales internos masculinos y/o femeninos. [32] Los indicadores incluyen dos testículos que no han descendido por el canal inguinal , aunque esto se observa en una minoría de varones XX, y la ausencia de tejido mülleriano . [33] Los indicadores externos incluyen disminución del peso corporal, ginecomastia y testículos pequeños. [2]

Se puede completar un cariotipo estándar para determinar citogenéticamente que un individuo con un fenotipo masculino parcial o completo tiene un genotipo XX. [15] [32] [5]

La presencia y ubicación del gen SRY se puede determinar mediante hibridación in situ fluorescente ( FISH ). [2] [21]

Tratamiento

Los tratamientos se centran generalmente en afirmar la presentación de género de los hombres afectados, varían en gran medida según el fenotipo del individuo y pueden incluir asesoramiento. [34] En algunos hombres XX, se puede utilizar la terapia con testosterona para aumentar la virilización. [25] Si bien la gran mayoría de los hombres XX tienen un desarrollo genital externo masculino típico, los casos de ambigüedad genital pueden tratarse con terapia hormonal, cirugía o ambas. En algunos casos, se puede realizar una cirugía gonadal para extirpar los genitales femeninos parcial o totalmente. Esto puede ir seguido de una cirugía plástica y reconstructiva para que el individuo parezca más masculino externamente. [35] Por el contrario, el individuo puede desear volverse más femenino y se puede realizar una genitoplastia feminizante para que los genitales ambiguos parezcan más femeninos. [36]

No existe tratamiento para la infertilidad en hombres XX; se recomiendan tratamientos de apoyo y alternativas como la donación de esperma o la adopción. [37]

Epidemiología

Se estima que 1 de cada 20.000 a 30.000 varones tiene un cariotipo 46,XX, lo que lo hace mucho menos común que otros síndromes relacionados, como el síndrome de Klinefelter . [2] [8] [9] [10]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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