El síndrome de Gilbert ( GS ) es un síndrome en el que el hígado de los individuos afectados procesa la bilirrubina más lentamente que la mayoría. [1] Muchas personas nunca presentan síntomas. [1] Ocasionalmente puede aparecer ictericia (un ligero color amarillento de la piel o del blanco de los ojos). [1]
El síndrome de Gilbert se debe a una variante genética en el gen UGT1A1 que produce una disminución de la actividad de la enzima bilirrubina uridina difosfato glucuronosiltransferasa . [1] [3] Por lo general, se hereda con un patrón autosómico recesivo y, ocasionalmente, con un patrón autosómico dominante según el tipo de variante. [3] Los episodios de ictericia pueden desencadenarse por estrés, como el ejercicio, la menstruación o no comer. [3] El diagnóstico se basa en niveles elevados de bilirrubina no conjugada en la sangre sin signos de otros problemas hepáticos o degradación de glóbulos rojos . [2] [3]
Por lo general, no se necesita tratamiento. [1] El síndrome de Gilbert se asocia con una disminución de los riesgos para la salud cardiovascular. [4] Si la ictericia es significativa , se puede utilizar fenobarbital , que ayuda a la conjugación de la bilirrubina. [1] El síndrome de Gilbert afecta a aproximadamente el 5% de las personas en los Estados Unidos. [3] Los varones son diagnosticados con mayor frecuencia que las mujeres. [1] A menudo no se detecta hasta finales de la infancia o principios de la edad adulta. [2] La afección fue descrita por primera vez en 1901 por Augustin Nicolas Gilbert . [5] [2] [6]
El síndrome de Gilbert produce un nivel elevado de bilirrubina no conjugada en el torrente sanguíneo , pero normalmente no tiene consecuencias. Puede aparecer ictericia leve en condiciones de esfuerzo, estrés, ayuno e infecciones, pero por lo demás la afección suele ser asintomática. [7] [8] Los casos graves se observan por un tono amarillento de la piel y de la conjuntiva del ojo. [9]
Se ha informado que el síndrome de Gilbert contribuye a una aparición acelerada de ictericia neonatal . El síndrome no puede causar hiperbilirrubinemia indirecta grave en neonatos por sí solo, pero puede tener un efecto acumulativo en el aumento de la bilirrubina cuando se combina con otros factores, [10] por ejemplo, en presencia de una mayor destrucción de glóbulos rojos debido a enfermedades como la deficiencia de G6PD . [11] [12] Esta situación puede ser especialmente peligrosa si no se trata rápidamente, ya que la bilirrubina sérica alta puede causar discapacidad neurológica irreversible en forma de kernicterus . [13] [14] [15]
Las enzimas defectuosas en la GS ( familia UDP glucuronosiltransferasa 1, polipéptido A1 (UGT1A1)) también son responsables de parte de la capacidad del hígado para desintoxicar ciertos fármacos. Por ejemplo, el síndrome de Gilbert se asocia con diarrea grave y neutropenia en pacientes que reciben tratamiento con irinotecán , que es metabolizado por la UGT1A1. [16]
Si bien el paracetamol (acetaminofén) no es metabolizado por la UGT1A1, [17] sí lo es por una de las otras enzimas que también son deficientes en algunas personas con síndrome de Guillain-Barré. [18] [19] Un subconjunto de personas con síndrome de Guillain-Barré puede tener un mayor riesgo de toxicidad por paracetamol. [19] [20]
El leve aumento de la bilirrubina no conjugada debido al síndrome de Gilbert está estrechamente relacionado con la reducción de la prevalencia de enfermedades crónicas, especialmente enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2, factores de riesgo relacionados y mortalidad por todas las causas. [21] Los estudios observacionales enfatizan que los efectos antioxidantes de la bilirrubina no conjugada pueden traer beneficios de supervivencia a los pacientes. [22]
Varios análisis han encontrado un riesgo significativamente menor de enfermedad de la arteria coronaria (EAC) en personas con síndrome de Guillain-Barré. [23] [24]
En concreto, las personas con niveles ligeramente elevados de bilirrubina (1,1 mg/dl a 2,7 mg/dl) presentaban un menor riesgo de padecer CAD y de sufrir una enfermedad cardíaca en el futuro. [25] Estos investigadores realizaron un metanálisis de los datos disponibles hasta 2002 y confirmaron que la incidencia de la enfermedad aterosclerótica (endurecimiento de las arterias) en sujetos con síndrome de Guillain-Barré tenía una relación estrecha e inversa con la bilirrubina sérica. [23] Este efecto beneficioso se atribuyó a la bilirrubina IXα, reconocida como un potente antioxidante, en lugar de a factores de confusión como los niveles de lipoproteínas de alta densidad . [25]
Esta asociación también se observó en datos a largo plazo del Framingham Heart Study . [26] [4] [ fuente no primaria necesaria ] Los niveles moderadamente elevados de bilirrubina en personas con GS y el genotipo (TA) 7 / (TA) 7 se asociaron con un tercio del riesgo de enfermedad cardíaca coronaria y enfermedad cardiovascular en comparación con aquellos con el genotipo (TA) 6 / (TA) 6 (es decir, un locus genético normal, no mutado). [ cita requerida ]
Los recuentos de plaquetas y el volumen plaquetario medio ( VPM ) están disminuidos en pacientes con síndrome de Gilbert. Los niveles elevados de bilirrubina y los niveles decrecientes de VPM y PCR en pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener un efecto en la desaceleración del proceso aterosclerótico . [27]
Se han descrito síntomas, relacionados o no con el síndrome de Gilbert, en un subconjunto de los afectados: fatiga (sentirse cansado todo el tiempo), dificultad para mantener la concentración, patrones inusuales de ansiedad , pérdida de apetito , náuseas , dolor abdominal, pérdida de peso, picazón (sin sarpullido) y otros, [28] como cambio de humor o depresión . Pero los estudios científicos no encontraron un patrón claro de síntomas adversos relacionados con los niveles elevados de bilirrubina no conjugada en adultos. Sin embargo, otras sustancias glucuronizadas por las enzimas afectadas en aquellos con síndrome de Gilbert podrían teóricamente, en sus niveles tóxicos, causar estos síntomas. [29] [30] En consecuencia, existe un debate sobre si el síndrome de Gilbert debería clasificarse como una enfermedad. [29] [31] Sin embargo, el síndrome de Gilbert se ha relacionado con un mayor riesgo de cálculos biliares . [28] [32]
Las mutaciones en el gen UGT1A1 provocan el síndrome de Gilbert. [33] El gen proporciona instrucciones para producir la enzima bilirrubina uridina difosfato glucuronosiltransferasa (bilirrubina-UGT), que se encuentra en las células del hígado y es responsable de preparar la bilirrubina para su eliminación del cuerpo. [34]
La enzima bilirrubina-UGT realiza una reacción química llamada glucuronidación . El ácido glucurónico se transfiere a la bilirrubina no conjugada, que es un pigmento amarillento que se produce cuando el cuerpo descompone los glóbulos rojos viejos [35] y luego se convierte en bilirrubina conjugada durante la reacción. La bilirrubina conjugada pasa del hígado a los intestinos con la bilis. Luego se excreta en las heces. [ cita requerida ]
Las personas con síndrome de Gilbert tienen aproximadamente un 30 por ciento de la función normal de la enzima bilirrubina-UGT, lo que contribuye a una menor tasa de glucuronidación de la bilirrubina no conjugada. Esta sustancia luego se acumula en el cuerpo, causando hiperbilirrubinemia leve. [34]
El síndrome de Gilbert es un efecto fenotípico , asociado principalmente con un aumento de los niveles de bilirrubina en sangre, pero que a veces también se caracteriza por una ictericia leve debido al aumento de la bilirrubina no conjugada, que surge de varias variantes genotípicas diferentes del gen de la enzima responsable de cambiar la bilirrubina a la forma conjugada. [ cita requerida ]
El síndrome de Gilbert se caracteriza por una reducción del 70-80% en la actividad de glucuronidación de la enzima (UGT1A1). El gen UGT1A1 se encuentra en el cromosoma humano 2. [ 36]
Se conocen más de 100 polimorfismos del gen UGT1A1 , designados como UGT1A1*n (donde n es el orden cronológico general de descubrimiento), ya sea del gen en sí o de su región promotora . UGT1A1 está asociado con una región promotora de caja TATA ; esta región contiene más comúnmente la secuencia genética A(TA) 6 TAA; esta variante representa aproximadamente el 50% de los alelos en muchas poblaciones. Sin embargo, existen varias variantes polimórficas alélicas de esta región, la más común de las cuales resulta de agregar otra repetición de dinucleótido TA a la región promotora, lo que resulta en A(TA) 7 TAA, que se llama UGT1A1*28 ; esta variante común representa aproximadamente el 40% de los alelos en algunas poblaciones, pero se observa con menos frecuencia, alrededor del 3% de los alelos, en personas del sudeste y este de Asia y en las islas del Pacífico. [ cita requerida ]
En la mayoría de las poblaciones, el síndrome de Gilbert se asocia más comúnmente con alelos TAA homocigotos A(TA) 7. [37] [38] [39] En el 94% de los casos de GS, otras dos enzimas glucuronosiltransferasas, UGT1A6 (que se vuelve inactiva en un 50%) y UGT1A7 (que se vuelve ineficaz en un 83%), también se ven afectadas. [ cita requerida ]
Sin embargo, el síndrome de Gilbert puede surgir sin variantes polimórficas del promotor de la caja TATA; en algunas poblaciones, particularmente en los asiáticos del sudeste y este sanos, el síndrome de Gilbert es más a menudo una consecuencia de mutaciones sin sentido heterocigotas (como Gly71Arg también conocida como UGT1A1*6 , Tyr486Asp también conocida como UGT1A1*7 , Pro364Leu también conocida como UGT1A1*73 ) en la región de codificación del gen real, [20] que puede estar asociada con niveles de bilirrubina significativamente más altos. [20]
Debido a sus efectos sobre la descomposición de fármacos y bilirrubina y debido a su herencia genética, el síndrome de Gilbert puede clasificarse como un error congénito menor del metabolismo . [ cita requerida ]
Las personas con síndrome de Guillain-Barré presentan predominantemente niveles elevados de bilirrubina no conjugada , mientras que la bilirrubina conjugada suele estar dentro del rango normal o ser inferior al 20 % del total. Se ha informado que los niveles de bilirrubina en pacientes con síndrome de Guillain-Barré oscilan entre 20 μM y 90 μM (1,2 a 5,3 mg/dl) [38], en comparación con la cantidad normal de < 20 μM. Los pacientes con síndrome de Guillain-Barré tienen una proporción de bilirrubina no conjugada/conjugada (indirecta/directa) proporcionalmente superior a la de aquellos sin síndrome de Guillain-Barré. [ cita requerida ]
El nivel de bilirrubina total suele aumentar aún más si la muestra de sangre se toma después de un ayuno de dos días [40] , por lo que el ayuno puede ser útil para el diagnóstico. Otro paso conceptual que rara vez es necesario o apropiado es administrar una dosis baja de fenobarbital : [41] la bilirrubina disminuirá sustancialmente.
Las pruebas también pueden detectar variantes de ADN de UGT1A1 mediante la reacción en cadena de la polimerasa o la secuenciación de fragmentos de ADN. [ cita requerida ]
Si bien el síndrome de Gilbert se considera inofensivo, es clínicamente importante porque puede dar lugar a la preocupación de una afección de la sangre o del hígado, que podría ser más peligrosa. Sin embargo, estas afecciones tienen indicadores adicionales: [ cita requerida ]
Por lo general no se necesita tratamiento. [1] Si la ictericia es significativa, se puede utilizar fenobarbital . [1]
Los estudios realizados hasta el momento sugieren que los sujetos con síndrome de Guillain-Barré pueden tener niveles más bajos de vitamina D y ácido fólico que los sujetos control, y que estos niveles están inversamente correlacionados con los niveles de bilirrubina. Es posible que el síndrome de Guillain-Barré pueda perjudicar el metabolismo o la absorción de estas vitaminas, o que estas vitaminas puedan afectar la expresión o la actividad de la enzima UGT1A1, responsable de la conjugación de la bilirrubina. Sin embargo, estos estudios tenían limitaciones, como el pequeño tamaño de la muestra, la falta de una definición estandarizada del síndrome de Guillain-Barré, los posibles factores de confusión de la dieta, el estilo de vida y el uso de medicamentos, y el diseño transversal y observacional que no permite la inferencia causal. [43]
Estudios en curso sugieren que la hiperbilirrubinemia leve en el síndrome de Guillain-Barré puede tener efectos beneficiosos, probablemente debido a las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de la bilirrubina. La hiperbilirrubinemia en el síndrome de Guillain-Barré puede proteger contra el estrés oxidativo y las enfermedades relacionadas con la inflamación, como las enfermedades cardiovasculares, los cánceres, la diabetes y los trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, los mecanismos y las vías de protección de la bilirrubina no están completamente dilucidados, y se desconocen el nivel y el rango óptimos de bilirrubina. Los factores genéticos y ambientales que influyen en la expresión y la actividad de UGT1A1 también están poco caracterizados y pueden afectar la variabilidad y la penetrancia del síndrome de Guillain-Barré. [44] A pesar del hecho de que la hiperbilirrubinemia en el síndrome de Guillain-Barré se asocia con una incidencia reducida de enfermedades cardiovasculares, [45] diabetes y síndrome metabólico, [46] la importancia clínica y las implicaciones de estos hallazgos de la investigación sobre el síndrome de Guillain-Barré no están claras, y aún no se pueden traducir en estrategias preventivas o terapéuticas. [44]
El síndrome de Gilbert fue descrito por primera vez por el gastroenterólogo francés Augustin Nicolas Gilbert y sus colaboradores en 1901. [6] [5] En la literatura alemana, se asocia comúnmente con Jens Einar Meulengracht . [47]
Otros nombres alternativos menos comunes para este trastorno incluyen: [ cita requerida ]
de visitar a especialistas en su Alemania natal, a Folger le diagnosticaron el síndrome de Gilbert, una enfermedad genética que impide que el hígado procese correctamente la bilirrubina.