El raltegravir , que se comercializa bajo la marca Isentress , es un medicamento antirretroviral que se utiliza, junto con otros medicamentos , para tratar el VIH/SIDA . [5] También se puede utilizar, como parte de la profilaxis posterior a la exposición , para prevenir la infección por VIH tras una posible exposición. [6] Se toma por vía oral. [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen dificultad para dormir, sensación de cansancio, náuseas , niveles altos de azúcar en sangre y dolores de cabeza . [6] Los efectos secundarios graves pueden incluir reacciones alérgicas , incluido el síndrome de Stevens-Johnson , degradación muscular y problemas hepáticos . [6] No está claro si el uso durante el embarazo o la lactancia es seguro. [6] El raltegravir es un inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa del VIH que bloquea el funcionamiento de la integrasa del VIH que es necesaria para la replicación viral . [6 ]
El raltegravir fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2007. [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] Lamivudina/raltegravir , una combinación con lamivudina , también está disponible. [6]
Inicialmente, el raltegravir fue aprobado sólo para su uso en individuos cuya infección había demostrado ser resistente a otros medicamentos HAART . [8] Sin embargo, en julio de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó una aprobación ampliada para el uso de raltegravir en todos los pacientes. [9] Al igual que con cualquier medicamento HAART, es poco probable que el raltegravir muestre durabilidad si se usa como monoterapia, debido a la naturaleza altamente mutagénica del VIH. [ cita médica requerida ]
En diciembre de 2011, se aprobó su uso en niños mayores de dos años, tomados en forma de píldora por vía oral dos veces al día con receta médica junto con otros dos medicamentos antirretrovirales para formar el cóctel (la mayoría de los regímenes de medicamentos contra el VIH para adultos y niños utilizan estos cócteles). [ cita requerida ] Raltegravir está disponible en forma masticable, pero debido a que las dos formulaciones de tabletas no son intercambiables, las píldoras masticables solo están aprobadas para su uso en niños de dos a 11 años. [ cita requerida ] Los adolescentes mayores utilizarán la formulación para adultos. [ 10 ] [ verificación fallida ]
En un estudio del fármaco como parte de una terapia combinada, raltegravir exhibió una actividad antirretroviral potente y duradera similar a la del efavirenz a las 24 y 48 semanas, pero alcanzó niveles de ARN del VIH-1 por debajo de la detección a un ritmo más rápido. [ cita médica necesaria ] Después de 24 y 48 semanas de tratamiento, raltegravir no resultó en un aumento de los niveles séricos de colesterol total , colesterol de lipoproteína de baja densidad o triglicéridos . [11] [12]
En general, el raltegravir fue bien tolerado cuando se utilizó en combinación con regímenes de terapia de base optimizados en pacientes con infección por VIH-1 previamente tratados en ensayos de hasta 48 semanas de duración. [13]
Como inhibidor de la integrasa , el raltegravir ataca a la integrasa , una enzima común a los retrovirus que integra el material genético viral en los cromosomas humanos , un paso crítico en el modelo de infección por VIH. [ cita médica necesaria ] El fármaco se metaboliza a través de la glucuronidación . [14]
El raltegravir se ha sintetizado de varias formas, que han sido revisadas. [15] [16]
En un método utilizado para su fabricación, el 2-amino-2-metilpropanonitrilo se hace reaccionar con el cloruro de ácido del ácido 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico utilizando N-metilmorfolina como base . El producto se trata con hidroxilamina acuosa para formar una amidoxima . El anillo de pirimidona central del fármaco se crea entonces cuando la amidoxima reacciona con dimetil acetilendicarboxilato . La síntesis se completa mediante la conversión del éster metílico restante del intermedio en una amida con 4- fluorobencilamina , seguida de metilación utilizando yoduro de trimetilsulfoxonio . El uso de ese reactivo asegura la quimioselectividad requerida para que la metilación se produzca en el átomo de nitrógeno de la pirimidona. [17]
Raltegravir fue el primer inhibidor de la integrasa en recibir aprobación en los Estados Unidos en octubre de 2007. [18] [8] [19] Fue desarrollado por Merck y publicado por Summa et al. en el Journal of Medicinal Chemistry. [20]
En julio de 2024, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido autorizó los primeros medicamentos genéricos a base de raltegravir para pacientes adultos y pediátricos con VIH que pesen al menos 40 kg. La autorización se concedió a Lupin Healthcare (UK) Limited y Zentiva Pharma UK Limited. [21]
El raltegravir altera significativamente la dinámica y la descomposición del virus del VIH y se están realizando más investigaciones en esta área. En los ensayos clínicos, los pacientes que tomaron raltegravir alcanzaron cargas virales inferiores a 50 copias por mililitro antes que los que tomaron inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos o inhibidores de la proteasa de potencia similar . Esta diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la carga viral ha hecho que algunos investigadores del VIH comiencen a cuestionar paradigmas largamente mantenidos sobre la dinámica y la descomposición del virus del VIH. [22] Actualmente se están realizando investigaciones sobre la capacidad del raltegravir para afectar los reservorios virales latentes y posiblemente ayudar a la erradicación del VIH. [23]
Los resultados de la investigación se publicaron en el New England Journal of Medicine el 24 de julio de 2008. Los autores concluyeron que "raltegravir más terapia de base optimizada proporcionó una mejor supresión viral que la terapia de base optimizada sola durante al menos 48 semanas". [24]
Las investigaciones sobre las proteínas terminasas del citomegalovirus humano (HCMV) demostraron que el raltegravir puede bloquear la replicación viral de los herpesvirus . [25]
En enero de 2013, se inició un ensayo de fase II para evaluar el beneficio terapéutico del raltegravir en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). [26] El fármaco es activo contra los retrovirus endógenos humanos (HERV) y posiblemente el virus de Epstein-Barr , que se han sugerido en la patogénesis de la EM recurrente-remitente. [ cita requerida ]
