El polirrotaxano es un tipo de molécula entrelazada mecánicamente que consta de cadenas y anillos, en los que varios anillos están enhebrados sobre un eje molecular y se les impide que se desenrosquen gracias a dos grupos terminales voluminosos. Como especies oligoméricas o poliméricas de rotaxanos , los polirrotaxanos también son capaces de convertir la entrada de energía en movimientos moleculares porque los movimientos de los anillos pueden controlarse mediante estímulos externos. [1] Los polirrotaxanos han atraído mucha atención durante décadas, porque pueden ayudar a construir máquinas moleculares funcionales con una estructura molecular complicada. [2]
Aunque no existen enlaces covalentes entre los ejes y los anillos, los polirotaxanos son estables debido a la alta energía de activación libre ( energía de Gibbs ) que se necesita superar para retirar los anillos de los ejes. Además, los anillos son capaces de desplazarse y rotar libremente alrededor de los ejes, lo que conduce a una enorme cantidad de grados de libertad internos de los polirotaxanos. Debido a esta estructura topológicamente entrelazada, los polirotaxanos tienen muchas propiedades mecánicas, eléctricas y ópticas diferentes en comparación con los polímeros convencionales. [3]
Además, las estructuras entrelazadas mecánicamente se pueden mantener en materiales de anillos deslizantes, que son un tipo de red supramolecular sintetizada mediante la reticulación de los anillos (llamada reticulación en forma de ocho) en diferentes polirrotaxanos. En los materiales de anillos deslizantes, las reticulaciones de los anillos pueden pasar a lo largo de los ejes libremente para igualar la tensión de las redes de polímeros enhebrados, lo que es similar a las poleas. Con esta estructura específica, los materiales de anillos deslizantes se pueden fabricar como materiales de ingeniería altamente estirables debido a sus diferentes propiedades mecánicas . [4]
Si los anillos y los ejes son biodegradables y biocompatibles, los polirrotaxanos también se pueden utilizar para aplicaciones biomédicas, como la administración de genes o fármacos. La ventaja de los polirrotaxanos sobre otros polímeros biomédicos, como los polisacáridos , es que, dado que las estructuras entrelazadas se mantienen mediante tapones voluminosos en los extremos de las cuerdas, si se eliminan los tapones voluminosos, como por ejemplo mediante un estímulo químico, los anillos se desenroscan de los ejes. El drástico cambio estructural se puede utilizar para la administración programada de fármacos o genes, en la que el fármaco o el gen se pueden liberar con los anillos cuando se cortan los tapones en el destino específico. [5]
Según la ubicación de las unidades de rotaxanos, los polirrotaxanos se pueden dividir principalmente en dos tipos: polirrotaxanos de cadena principal, en los que las unidades de rotaxano se ubican en la cadena principal (eje), y polirrotaxanos de cadena lateral, en los que las unidades de rotaxano se ubican en la cadena lateral. Los polipseudorotaxanos correspondientes también se pueden dividir según el mismo principio: polipseudorotaxanos de cadena principal o polipseudorotaxanos de cadena lateral, en los que no hay tapón en los extremos.
Tanto en los polirrotaxanos de cadena principal como en los de cadena lateral, la característica única con respecto a otros polímeros es el potencial de movimiento diferente de la unidad de anillo en relación con las unidades de cuerda. Debido a que la forma y la ubicación del conjunto son capaces de mostrar diferentes respuestas a los cambios de temperatura, pH u otras condiciones ambientales, los polirrotaxanos tienen muchas propiedades distintivas. [6]
Los polirotaxanos de cadena principal se forman mediante interacciones huésped-anfitrión de cadenas principales de polímeros (cadena principal) con moléculas cíclicas que están entrelazadas mediante tapones voluminosos.
Existen cinco rutas de síntesis principales para los polirotaxanos de cadena principal. [7] [8] [9]
(1) Ciclación en presencia de cadena principal.
Esta ruta de síntesis requiere condiciones de alta dilución en las reacciones de ciclización. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es difícil mantener las condiciones de alta dilución para la formación de rotaxano. Otros métodos posibles para resolver este problema son las ciclizaciones de plantilla, como la ciclización basada en quelación de metales , la formación de complejos de cambio-transferencia o los complejos de inclusión.
(2) Polimerización de unidades de rotaxanos monoméricos.
Mediante la polimerización de monómeros estables de rotaxano se obtienen polirrotaxanos. Este método requiere que las unidades monoméricas de rotaxano sean estables en el disolvente y tengan grupos activos que puedan polimerizarse, lo que significa que los anillos no se desenroscarán de la cadena principal.
(3) Conversión química.
En este método se requieren polímeros lineales especialmente diseñados. Los monómeros diseñados se polimerizan para obtener polímeros lineales especiales con precursores de compuestos cíclicos. Después de modificar los voluminosos tapones en dos lados de las cadenas de polímero, los enlaces químicos "temporales" en los precursores se escinden para generar una estructura cíclica en la cadena principal, que se convierte en un polirrotaxano. La desventaja de este método es la química compleja necesaria en el proceso de diseño y síntesis de los polímeros lineales especiales con precursores y las transiciones a polirrotaxanos, por ejemplo, la escisión selectiva del enlace químico. En este método se requieren muchos pasos de síntesis.
(4) Enhebrado de moléculas de la cadena principal preformada a través de anillos preformados.
El cuarto enfoque es el método más simple para sintetizar polirrotaxanos. Mediante la mezcla de los polímeros de la cadena principal y los anillos en la solución, se pueden obtener polirrotaxanos después de agregar tapones voluminosos para evitar que los anillos se desenrosquen de las cadenas. El número de anillos en cada cadena depende del equilibrio de enhebrado. Las limitaciones cinéticas debido a la baja concentración de extremos de cadena y los efectos entrópicos también necesitan mayor consideración. Para superar estos obstáculos, el enhebrado de plantillas (ver a continuación) también es una alternativa factible que puede mejorar dinámicamente el número de anillos de enhebrado al cambiar la constante de equilibrio.
(5) Producción de macromoléculas lineales en presencia de anillos preformados.
Este enfoque incluye dos métodos generales: el "enfoque estadístico" y el "enfoque de subprocesamiento de plantillas".
En el "enfoque estadístico", la interacción entre anillos y cuerdas es débilmente atractiva o repulsiva o incluso insignificante. Al emplear un exceso de anillos, el equilibrio para el enhebrado o desenhebrado se fuerza hacia el lado del enhebrado antes de la polimerización. En comparación con la ruta de síntesis 1, los anillos son un componente principal del sistema en lugar de los rotaxanos, por lo que no se requieren condiciones de alta dilución para estos métodos.
En el "enfoque de enhebrado de plantilla", a diferencia del enfoque estadístico, las interacciones entre anillos y cuerdas deben ser atractivas, como las quelaciones de metales o las interacciones de transferencia de carga que se han mencionado en la ruta de síntesis 1. Debido a esto, el equilibrio es impulsado entálpicamente, donde la entalpía es negativa. En este método, se puede lograr un gran número de anillos enhebrados, por lo que es una forma útil de controlar estequiométricamente la relación de anillos de los polirrotaxanos.
Un ejemplo del "enfoque estadístico" es que se sintetizó un polirotaxano mediante la polimerización del monómero de rotaxano que fue ensamblado por etilenglicoles oligoméricos (cadena) y éteres corona (anillo) y naftaleno-1,5-di-isocianato (tapón), lo que implica el equilibrio de enhebrado en el sistema cadena-anillo. [10]
Las ciclodextrinas han sido ampliamente estudiadas como moléculas hospedadoras (anillo) en polirotaxanos. Los poli(etilenglicol)s pueden ensamblarse con α-ciclodextrinas para formar un collar molecular. [11] Cada dos unidades repetidas de etilenoxi en poli(etilenglicol)s pueden enhebrarse en una α-ciclodextrina. Los modelos confirman que la distancia de la estructura en zigzag de las unidades repetidas corresponde al tamaño de la cavidad en las α-ciclodextrinas. Este es un ejemplo clásico de "enhebrado de plantilla" que también explica por qué los poli(etilenglicol)s no pueden formar rotaxanos con β-ciclodextrina.
Los éteres corona son otro tipo de polímeros monomacrocíclicos que se utilizan en la síntesis de polirrotaxanos. Los polirrotaxanos se pueden preparar llevando a cabo polimerizaciones de crecimiento por etapas en presencia de éteres corona alifáticos . En la mayoría de los casos, la unión de hidrógeno entre los éteres corona y las fracciones OH o NH/NHCO está involucrada en la forma de los ensamblajes. La eficiencia de enhebrado aumentará con el crecimiento de los tamaños de las moléculas corona. [12] Además, los tapones también aumentarán en gran medida la eficiencia de enhebrado. [13]
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La coordinación de metales también se puede utilizar para construir estructuras de polirrotaxanos. En este método, se emplean iones metálicos como plantillas de síntesis para determinar los sitios de coordinación de las estructuras de rotaxanos. Los polirrotaxanos conjugados se pueden sintetizar mediante estrategias de plantilla de metal seguidas de electropolimerización que asegura el ajuste del acoplamiento electrónico entre los sitios del anillo y la cadena principal conjugada.
Los polirrotaxanos de cadena lateral se forman mediante interacciones huésped-anfitrión de cadenas laterales de polímero con moléculas cíclicas que están entrelazadas mediante tapones voluminosos.
Existen principalmente tres tipos de polirrotaxanos de cadena lateral: [14]
(1) Poliaxis/rotor: Polímeros tipo peine ensamblados con las moléculas cíclicas que no están entrelazadas en la cadena lateral.
(2) Polirrotor/eje: los polímeros poseen moléculas cíclicas en la cadena lateral, que se ensamblan con moléculas huésped para formar polipseudorotaxanos.
(3) Polirrotor/poliaxis: los polímeros poseen moléculas cíclicas unidas covalentemente y ensambladas con polímeros que poseen un huésped en la cadena lateral.
De manera similar a las rutas de síntesis de polirotaxanos de cadena principal, existen principalmente seis enfoques para el polirotaxano de cadena lateral.
(1) Enhebrado de anillos de polímero de injerto realizado [15]
(2) Injerto en anillo [16]
(3) Injerto de rotaxano [17]
(4) Polimerización de macromonómero con anillos
(5) Polimerización del rotaxano-monómero
(6) Conversión química
De manera similar, las posiciones de la cadena y los anillos se pueden intercambiar, lo que da como resultado polirotaxanos de cadena lateral correspondientes.
En un polirrotaxano, a diferencia de un polímero convencional, las moléculas están unidas mediante enlaces mecánicos, como la unión por hidrógeno o la transferencia de carga, y no mediante enlaces covalentes. Además, los anillos pueden rotar sobre los ejes o moverse alrededor de ellos, lo que da lugar a la gran libertad de los polirrotaxanos. Esta combinación poco convencional de moléculas es la que da lugar a las propiedades distintivas de los polirrotaxanos.
Debido a la existencia de topes en los extremos de las unidades de rotaxanos, los polirotaxanos son termodinámicamente más estables que los polipseudorotaxanos (estructura similar al polirotaxano pero sin topes en dos extremos). Además, si las interacciones entre las moléculas huésped y huésped son atractivas, como la formación de puentes de hidrógeno o la transferencia de carga, tienen mejor estabilidad que aquellas sin interacciones atractivas. Sin embargo, sales específicas, cambios en las condiciones de pH o temperatura que pueden perturbar o interrumpir las interacciones entre anillo-anillo, anillo-cadena principal o cadena principal-cadena principal destruirán la integridad estructural de los polirotaxanos. Por ejemplo, la dimetilformamida o el dimetilsulfóxido pueden interrumpir los puentes de hidrógeno entre ciclodextrinas en los polirotaxanos basados en ciclodextrina. Además, el cambio de pH o la temperatura alta también pueden destruir los dominios cristalinos. Algunos enlaces químicos entre topes y cadenas no son estables en solución ácida o básica. A medida que los tapones se cortan de la cadena, los anillos se desenroscarán de los ejes, lo que conduce a la disociación de los polirotaxanos.
Por ejemplo, un "collar molecular" ensamblado por α-ciclodextrinas y polietilenglicol [18] es insoluble en agua y dimetilformamida, aunque los componentes de sus progenitores α-ciclodextrina y polietilenglicol se pueden disolver y esta síntesis puede ocurrir en agua. El producto es soluble en dimetilsulfóxido o solución de hidróxido de sodio 0,1 M. Esto se debe a la unión de hidrógeno entre las ciclodextrinas. Como el enlace de hidrógeno se destruye por dimetilsulfóxido o solución de base, se puede disolver, pero el agua no deforma la interacción de hidrógeno entre las ciclodextrinas. Además, el proceso de complejación es exotérmico en pruebas termodinámicas, lo que también se corresponde con la existencia de enlaces de hidrógeno.
Una de las propiedades de los politorotaxanos involucra la respuesta fotoelectrónica al introducir unidades fotoactivas o electriónicas-activas en las estructuras entrelazadas mecánicamente.
Por ejemplo, las estructuras de polirrotaxano son capaces de mejorar las moléculas que apagan la fluorescencia que se injertan en los anillos y las otras moléculas en los extremos. [19] La amplificación de un quimiosensor de fluorescencia se puede lograr utilizando la estructura de polirrotaxano, que mejora la migración de energía en el polímero. Se encontró que una migración rápida del par hueco-electrón a los sitios de rotaxanos es seguida por una combinación rápida que conduce a la mejora de la migración de energía. Además, la conductividad de estos polirrotaxanos fue menor que la de los componentes originales.
También se pueden obtener polirrotaxanos conductores empleando enlaces metálicos en la estructura de los polirrotaxanos. Por ejemplo, se puede sintetizar un polirrotaxano que contenga una cadena principal conjugada mediante una plantilla metálica y electropolimerización. [20] La unión del ion metálico es reversible cuando se emplea otro metal con mayor capacidad de unión para eliminar el ion anterior, lo que da como resultado la "reversibilidad del efecto de andamiaje". Los sitios de coordinación libres y la matriz orgánica pueden mantenerse mediante el andamiaje lábil.
Se han estudiado muchas moléculas entrelazadas mecánicamente para construir máquinas moleculares . Debido a que las moléculas están unidas por enlaces mecánicos en lugar de enlaces covalentes convencionales, un componente puede moverse (transitar) o rotar alrededor del otro componente original, lo que da como resultado la gran cantidad de libertad de las moléculas entrelazadas mecánicamente. Los polirrotaxanos, como la forma polimérica de los rotaxanos correspondientes, también se aplican en máquinas moleculares.
Por ejemplo, el comportamiento de transporte de la lanzadera molecular puede ser controlado por el solvente o la temperatura. [21] Debido a la interacción hidrofóbica entre anillos y cadenas, y la interacción repulsiva entre anillos y enlaces, las condiciones que son capaces de influir en estas interacciones pueden usarse para controlar la movilidad de los anillos en la lanzadera molecular. Además, si se emplean unidades catiónicas o aniónicas para formar los polirotaxanos, las sales o el pH en la solución también influirán en las interacciones de carga entre anillos y cadenas, lo que es un método alternativo para controlar el movimiento de los anillos de la lanzadera molecular. [22]
Las " cadenas de margaritas " de poli[2]rotaxano (como una cadena de margaritas con tallos unidos para formar una cadena) son un ejemplo de una molécula que se puede utilizar para formar un músculo molecular. [23] El poli[2]rotaxano puede expandirse o encogerse en respuesta a un estímulo externo, lo que es similar al comportamiento de los músculos, un modelo ideal para construir un "músculo molecular". Las estaciones de anillo en la cadena se pueden controlar mediante pH o luz. Debido a la estructura de "cadena de margaritas", dos anillos en la cadena de margaritas se desplazarán de una estación a otra, lo que cambia la distancia entre dos anillos, así como el estado de toda la cadena de margaritas. Cuando los anillos se acercan, el tamaño total de la cadena de margaritas aumentará, que es el estado de "expansión". A medida que los anillos llegan a la estación más lejana, la molécula pasa al estado de "encogimiento" a medida que disminuye el tamaño. [24]
Al reticular químicamente los anillos contenidos en los polirrotaxanos, se obtienen geles deslizantes que se entrelazan topológicamente mediante reticulaciones en forma de ocho. Aunque se trata de una red polimérica (gel), los anillos no están fijados a los polirrotaxanos en la red polimérica, las reticulaciones de los anillos pueden moverse libremente a lo largo de la cadena polimérica. Esto puede igualar la tensión de la red, al igual que una forma de polea, lo que se conoce como efecto polea. En los geles químicos, las cadenas poliméricas son fáciles de romper porque las longitudes del polímero heterogéneo son limitadas o fijas. Como resultado, cuando el gel químico está bajo una alta presión, la tensión no se puede igualar en su totalidad. Por el contrario, la parte más débil de la red se romperá más fácilmente, lo que conduce al daño del gel. Sin embargo, en los materiales de anillo deslizante, la cadena polimérica puede pasar a través de las reticulaciones en forma de ocho que son como poleas, e igualar la tensión de la red. Como resultado, los materiales de anillo deslizante se aplican para construir materiales altamente elásticos, hasta 24 veces su longitud al estirarse y este proceso puede ser reversible. [25]
Aunque los polirrotaxanos se forman a partir de componentes, sus solubilidades son diferentes a las de las moléculas huésped o anfitriona. Por ejemplo, en los polirrotaxanos basados en ciclodextrinas, debido a la hidrofilicidad o alta polaridad de la estructura exterior de las ciclodextrinas, algunos polirrotaxanos pueden disolverse en agua u otros solventes polares, aunque las moléculas huésped sean hidrófobas o no polares. Estos solubles en agua pueden aplicarse en portadores de fármacos o genes.
Los polirotaxanos aplicados a la administración de fármacos y genes tienen dos ventajas principales:
Debido a que las estructuras entrelazadas mecánicamente se mantienen mediante tapones voluminosos en los extremos de las cuerdas, si se quitan los tapones voluminosos, por ejemplo mediante un estímulo químico, los anillos se desenroscan de los ejes. El drástico cambio estructural se puede utilizar para la administración programada de fármacos o genes, que se pueden liberar con los anillos cuando se cortan los tapones en el destino específico.
Por ejemplo, se puede obtener un vehículo de administración de genes mejorado utilizando un polirotaxano formado por anillos, cadenas principales y luego tapones que se unen mediante un enlace disulfuro (u otro enlace químico que se puede seleccionar para escindir en el cuerpo). [26] Los polirotaxanos funcionalizados con cationes pueden unirse con pDNA para formar complejos a través de la interacción electronstática . El glutatión (u otros productos químicos correspondientes que pueden escindir el enlace químico sensible) se sobreexpresa en las células objetivo. Cuando los complejos de polirotaxano/ADN plasmídico (pDNA) son absorbidos por las células objetivo, el glutatión intercelular podría escindir el enlace disulfuro para cortar los tapones en el extremo de los polirotaxanos, lo que da como resultado la disociación de los polirotaxanos. A medida que los anillos se desenrollan de la cadena, el pDNA se libera con las moléculas del anillo.
Otra ventaja de los poli(pseudo)rotaxanos es la capacidad de liberación a largo plazo de fármacos o genes. Algunos poli(pseudo)rotaxanos pueden utilizarse para formar un hidrogel físico, que se denomina hidrogel supramolecular. En estos casos, se puede obtener una red tridimensional físicamente reticulada formada por los poli(pseudo)rotaxanos, que es capaz de retener una gran cantidad de agua dentro de esta red. Si se añaden fármacos o genes solubles en agua a la solución, se pueden encapsular en los hidrogeles supramoleculares. Además, se pueden emplear unidades funcionales en las unidades de los poli(pseudo)rotaxanos, lo que mejora la interacción entre los poli(pseudo)rotaxanos y los fármacos/genes encapsulados y proporciona a los portadores otras funciones predeterminadas. A medida que la red se hincha aún más en el entorno a base de agua, parte del portador se disolverá gradualmente, por lo que el fármaco o gen encapsulado se puede liberar de los hidrogeles durante un largo período de tiempo. [27] [28]