Fostamatinib , comercializado bajo las marcas Tavalisse y Tavlesse , es un medicamento inhibidor de la tirosina quinasa para el tratamiento de la trombocitopenia inmunitaria crónica (PTI). [2] [3] El fármaco se administra por vía oral. [2] [3]
El fostamatinib bloquea la actividad de la enzima tirosina quinasa del bazo (SYK). [3] Esta enzima participa en la estimulación de partes del sistema inmunológico. [3] Al bloquear la actividad de SYK, el fostamatinib reduce la destrucción de plaquetas por parte del sistema inmunológico, lo que permite que el recuento de plaquetas aumente, lo que reduce la probabilidad de sangrado excesivo. [3]
Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia son diarrea, presión arterial alta, náuseas, infección respiratoria, mareos, aumento de las enzimas hepáticas, sarpullido, dolor abdominal, fatiga, dolor en el pecho y disminución del recuento de glóbulos blancos. [4] [3]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [5]
El fostamatinib es un fármaco que se utiliza para tratar a adultos con un recuento bajo de plaquetas debido a una trombocitopenia inmunitaria crónica (PTI) cuando un tratamiento previo para la PTI no ha funcionado lo suficientemente bien. La trombocitopenia inmunitaria crónica es un trastorno hemorrágico autoinmunitario en el que la sangre no coagula como debería debido a un recuento bajo de plaquetas. [4] [6] [3]
Los comprimidos están formulados como hexahidrato disódico de fostamatinib, una sal de hexahidrato disódico , y es un profármaco del compuesto activo tamatinib (R-406), [7] que es un inhibidor de la enzima tirosina quinasa del bazo (Syk), [8] por lo tanto es un inhibidor de syk .
Syk es una proteína tirosina quinasa asociada con varias células inflamatorias, incluidos los macrófagos, que se presume que son las células responsables de la depuración plaquetaria de la PTI. [9] Cuando los FcγR I, IIA y IIIA se unen a sus ligandos, el complejo receptor se activa y desencadena la fosforilación de los motivos activadores de inmunorreceptores (ITAM). Esto hace que se activen varios genes, lo que provoca un reordenamiento del citoesqueleto que media la fagocitosis en células del linaje monocito/macrófago. Debido a que Syk desempeña un papel importante en la transducción de señales mediada por FcγR y la propagación inflamatoria, se considera un buen objetivo para la inhibición de varias enfermedades autoinmunes, incluidas la artritis reumatoide y el linfoma.
Fostamatinib ha estado en ensayos clínicos para artritis reumatoide , trombocitopenia autoinmune , anemia hemolítica autoinmune , nefropatía por IgA y linfoma . [7] [10] El fármaco se está utilizando actualmente en un ensayo de fase 1 para probar la seguridad de la combinación de los fármacos del estudio fostamatinib y paclitaxel para pacientes con cáncer de ovario . [11]
La investigación de fostamatinib comenzó con estudios que involucraban el tratamiento de modelos de ratón con citopenia. Se utilizaron ratones para medir la eficacia de R788, un profármaco de molécula pequeña del R406 biológicamente activo, un inhibidor de Syk. En modelos animales, se demostró que el tratamiento con R406/R788 era seguro y eficaz para reducir la inflamación y el daño articular en la artritis reumatoide inmunomediada. Los modelos respondieron favorablemente al tratamiento, por lo que el estudio progresó a ensayos de fase 2 con humanos. Los estudios en humanos han demostrado que R788 tiene buena biodisponibilidad oral, actividad biológica, es bien tolerado y no presenta agregación plaquetaria inducida por colágeno o ADP. En NCT00706342, 16 adultos con PTI crónica participaron en ensayos de cohorte de un solo brazo, de etiqueta abierta y con aumento de dosis, comenzando con 75 mg y aumentando hasta 175 mg dos veces al día.
La dosis se incrementó hasta que se observó una respuesta persistente, se alcanzó la toxicidad o se alcanzó la dosis de 175 mg dos veces al día. 8 pacientes lograron respuestas persistentes con recuentos de plaquetas superiores a 50 000 mm3 / L en más del 67 % de sus visitas. 3 de estos pacientes no habían respondido de manera persistente a los agentes trombopoyéticos. Otros 4 tuvieron respuestas no sostenidas. El recuento máximo medio de plaquetas superó los 100 000 mm3 / L en estos 12 pacientes. La toxicidad se evidenció principalmente en efectos secundarios relacionados con el tracto gastrointestinal, diarrea notable, urgencia y vómitos. 2 pacientes desarrollaron transaminasas. [12]
El fostamatinib como tratamiento para las complicaciones graves de la COVID-19 ha finalizado un ensayo de fase 2 y está entrando en un ensayo de fase 3. [13] [14]
Un estudio de fase II de pacientes con artritis reumatoide que no respondieron a un agente biológico mostró poca eficacia en comparación con placebo, pero el fármaco fue bien tolerado. En pacientes con alta carga inflamatoria, medida por los niveles de proteína C reactiva , el ACR20 se alcanzó en una proporción significativamente mayor de aquellos en el grupo de fostamatinib (42%) en comparación con el grupo de placebo (26%). [15]
La púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) es una enfermedad autoinmunitaria en la que el sistema inmunitario ataca y destruye las plaquetas de la sangre, lo que provoca recuentos plaquetarios anormalmente bajos. Se caracteriza por la destrucción de plaquetas mediada por anticuerpos. Los pacientes con PTI presentan una depuración acelerada de las plaquetas circulantes recubiertas de IgG a través de los macrófagos portadores del receptor Fcγ en el bazo y el hígado, lo que conduce a diferentes niveles de trombocitopenia y grados variables de hemorragia mucocutánea. [16] Estudios recientes sobre la fisiopatología de la PTI sugieren que la disminución de la producción de plaquetas también puede ser un componente importante de la trombocitopenia. Muchos pacientes muestran respuestas a terapias establecidas, incluidos corticosteroides, inmunoglobulina intravenosa, anti-D, esplenectomía y rituximab. Sin embargo, hay una minoría significativa de pacientes que mantienen recuentos plaquetarios persistentemente bajos a pesar del tratamiento. Estos pacientes corren constantemente el riesgo de sufrir hemorragia intracraneal y otras complicaciones hemorrágicas. Se están investigando varias terapias que estimulan la trombopoyesis, como eltrombopag y romiplostim, para ayudar a combatir los recuentos bajos de plaquetas en pacientes con PTI. Rigel informó los resultados de dos ensayos clínicos de fase III para fostamatinib como tratamiento para la PTI en agosto y octubre de 2016.
El estudio es el segundo estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fostamatinib disódico en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmunitaria persistente/crónica que ha llevado a cabo Rigel. Las medidas de resultado primarias se definen como una respuesta plaquetaria estable al final del estudio (semana 24) de al menos 50.000/μL en al menos 4 de las 6 visitas entre las semanas 14 y 24. Los participantes recibieron un placebo, 100 mg o 150 mg del fármaco por la mañana y por la noche durante 24 semanas completas. El primer estudio, FIT 1 (047), cumplió con el criterio de valoración principal de manera estadísticamente significativa, ya que el 18 % de los pacientes alcanzó las 50.000 plaquetas/μL de sangre y ningún paciente que recibió el placebo cumplió con ese criterio. A junio de 2016, el estudio de extensión a largo plazo y de etiqueta abierta (049) está haciendo un seguimiento de 118 pacientes que optaron por recibir fostamatinib después de completar el estudio 047 o 048. [17]
La aprobación para el tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune (AIHA) se encuentra en la Etapa 1 de los ensayos de Fase II. Este estudio es un estudio Simon de Fase 2, multicéntrico, abierto y de dos etapas para evaluar la seguridad y eficacia de fostamatinib disódico en el tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes. Las medidas de resultado primarias examinadas incluyen una respuesta de hemoglobina medida por niveles superiores a 10 g/dl y 2 g/dl superiores a la hemoglobina basal. Las respuestas se estudiaron durante un período de 12 semanas y con una dosis de 150 mg por la mañana y por la noche.
El estudio comenzó en abril de 2016 y se estima que finalizará en septiembre de 2017. Actualmente, el estudio está reclutando participantes de estados de EE. UU., incluidos Arizona, California, DC, Massachusetts, Nueva York, Carolina del Norte y Texas. Los sujetos deben haber tenido un diagnóstico de AIHA primaria o secundaria por anticuerpos calientes y deben haber fracasado al menos en un régimen de tratamiento previo para AIHA. Los sujetos no pueden tener un recuento de plaquetas inferior a 30 000/μL, tener AIHA secundaria a una enfermedad autoinmune, tener hipertensión no controlada o mal controlada, o tener AIHA por anticuerpos fríos, síndrome de crioaglutininas, AIHA de tipo mixto o criohemoglobinuria paroxística. [18]
El fostamatinib como tratamiento para la nefropatía por IgA (IgAN) se encuentra en ensayos de fase II, que concluirán a fines de 2016. La IgAN es una enfermedad autoinmune crónica asociada con la inflamación de los riñones que reduce su capacidad para filtrar la sangre. Actualmente no existen terapias dirigidas a la enfermedad para la IgAN. Actualmente se están reclutando participantes de los EE. UU., Austria, Alemania, Hong Kong, Taiwán y el Reino Unido. Los pacientes deben tener entre 18 y 70 años de edad, presentar hallazgos en la biopsia renal compatibles con nefropatía por IgA, haber sido tratados con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y/o un bloqueador del receptor de angiotensina II (BRA) durante al menos 90 días a la dosis máxima aprobada, tener una proteinuria > 1 g/día en el momento del diagnóstico de nefropatía por IgA y un nivel > 0,5 g/día en la segunda visita de selección, y una presión arterial controlada a ≤ 1302/80 con bloqueo de angiotensina.
Los candidatos elegibles no pueden haber usado recientemente ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, azatioprina, Rituximab o > 15 mg/día de prednisona o cualquier otro corticosteroide equivalente. El estudio investiga si el fostamatinib es un tratamiento seguro y eficaz para la IgAN. Es un estudio clínico de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de dosis ascendentes y controlado con placebo. Las medidas de resultado primarias incluyen el cambio medio en la proteinuria medido por la relación proteína/creatinina en orina (sPCR). Se evaluaron los efectos de las formulaciones de 100 mg, 150 mg y placebo tomadas dos veces al día por vía oral durante 24 semanas. El estudio comenzó en octubre de 2014 y se espera que finalice en junio de 2017. [19]
El fostamatinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2018. [20] [4] [6]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el fostamatinib basándose en la evidencia de dos ensayos clínicos idénticos, doble ciego y controlados con placebo, FIT-1 (NCT02076399) y FIT-2 (NCT02076412) de 150 adultos con PTI persistente o crónica que tuvieron una respuesta insuficiente al tratamiento previo, que incluía corticosteroides, inmunoglobulinas, esplenectomía y/o un agonista del receptor de trombopoyetina. [4] [6] A los participantes se les permitió continuar con el tratamiento previo para la PTI durante el ensayo. [4] Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 2:1 a fostamatinib (100 mg por vía oral dos veces al día) o placebo dos veces al día durante 24 semanas. [6] [4]
La dosis podría aumentarse a 150 mg por vía oral dos veces al día después de un mes. [6] [4] El beneficio de fostamatinib se evaluó en función del porcentaje de participantes que alcanzaron y mantuvieron el recuento de plaquetas predeterminado entre las semanas de tratamiento 14 a 24 en los grupos de fostamatinib y placebo respectivamente. [4] El ensayo FIT-1 se realizó en 35 sitios en Australia, Canadá, Dinamarca, Hungría, Italia, Países Bajos, el Reino Unido y los Estados Unidos. [4] El ensayo FIT-2 se realizó en 23 sitios en Austria, Bulgaria, República Checa, Alemania, Noruega, Polonia, Rumania y España. [4]
La FDA otorgó la designación de medicamento huérfano a la solicitud de fostamatinib [21] [22] y otorgó la aprobación de Tavalisse a Rigel Pharmaceuticals. [6]
El fostamatinib fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en enero de 2020. [3]
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