Donanemab , vendido bajo la marca Kisunla , es un anticuerpo monoclonal utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . [1] [2] Donanemab fue desarrollado por Eli Lilly and Company . [3] [4]
Los efectos secundarios más comunes incluyen anomalías en las imágenes relacionadas con amiloide y dolor de cabeza. [2]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó el uso médico de donanemab en julio de 2024. [2] El tratamiento está destinado a pacientes con deterioro cognitivo leve o etapa de demencia leve de la enfermedad, que es la misma población en la que se estudió el tratamiento en los ensayos clínicos. [5]
Donanemab está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en personas con deterioro cognitivo leve o en etapa de demencia leve. [2]
La etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el donanemab contiene una advertencia en recuadro sobre anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide . [1]
Los efectos secundarios pueden incluir reacciones relacionadas con la infusión, con síntomas como síntomas similares a los de la gripe, náuseas, vómitos y cambios en la presión arterial, y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia (reacción alérgica grave y potencialmente mortal) y angioedema (hinchazón). [2]
En dosis más altas de donanemab, algunas personas desarrollaron una forma de edema cerebral (hinchazón del cerebro) llamada "anomalías en las imágenes relacionadas con amiloide con edema o derrames" (ARIA-E); algunas de estas personas eran asintomáticas mientras que otras presentaban edema. [6]
Las mejoras en la tecnología de obtención de imágenes amiloides han vinculado el exceso de péptido Aβ fuera de la célula con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [4] La sobreproducción del péptido Aβ crea una placa en ciertas partes del cerebro, lo que altera la neurotransmisión. [7] El donanemab ataca la acumulación de placa soluble e insoluble, lo que ralentiza la progresión de la enfermedad. [8]
La eficacia de donanemab se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos (estudio 1, NCT04437511/TRAILBLAZER-ALZ 2) [9] en participantes con enfermedad de Alzheimer. [2] Los participantes tenían presencia confirmada de patología amiloide y deterioro cognitivo leve o etapa de demencia leve de la enfermedad. 1736 participantes fueron asignados aleatoriamente 1:1 para recibir 700 mg de donanemab cada cuatro semanas durante las primeras tres dosis, y luego 1400 mg cada cuatro semanas (N = 860) o placebo (N = 876) durante un total de hasta 72 semanas. [2] El tratamiento se cambió a placebo en función de una reducción preespecificada en los niveles de amiloide medidos por tomografía por emisión de positrones (PET) en las semanas 24, 52 y 76. [2]
El donanemab ha mostrado resultados positivos en sus primeros ensayos. [3] [6]
En Estados Unidos y Japón, Eli Lilly llevó a cabo el estudio de fase I desde mayo de 2013 hasta agosto de 2016. [10] El estudio se llevó a cabo en personas con enfermedad de Alzheimer leve, demostrada mediante una tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide positiva que se realizó a cada individuo. Se inyectó donanemab por vía intravenosa a 100 participantes hasta cuatro veces al mes. La fase I fue parte de un estudio de varios brazos que utilizó un grupo de control en los diferentes ensayos. El resultado positivo indicó que los participantes tenían un exceso de proteína amiloide en el cerebro, lo que representa un signo temprano de la enfermedad de Alzheimer. Cada mes, se inyectaron dosis de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg a hombres y mujeres no fértiles a una edad promedio de 74 años. [11]
Lilly reveló que hubo efectos adversos para las 37 personas que recibieron el tratamiento y los 12 voluntarios que recibieron el placebo. La dosis más alta de donanemab redujo el efecto de la carga de placa en el cerebro. [10] Un hallazgo general fue que la dosis más alta condujo a una reducción del 40% en las placas de proteína en el cerebro.
Se administraron hasta cuatro inyecciones mensuales hasta que los efectos adversos llevaron a Lilly a modificar el ensayo, aumentando el número de inyecciones hasta 8 por mes y aumentando la dosis de los pacientes de 0,1 mg/kg a 0,3 mg/kg. El cambio en las dosis se produjo en conjunción con la disminución de los participantes de 37 voluntarios documentados a 9 participantes con resultados disponibles para el público.
No se produjeron síntomas adversos cuando se les administró una dosis única. Se descubrió que el donanemab era altamente inmunogénico, lo que crea una respuesta inmunitaria que aumenta la eficacia del anticuerpo original infundido. En la siguiente parte del ensayo, en la que los pacientes recibieron dosis múltiples, seis pacientes tuvieron una reacción a la infusión que incluyó escalofríos, rubor, mareos, sarpullido y fiebre. Ningún paciente tuvo ARIA-E , pero hubo casos de ARIA-H que dejaron pequeñas hemorragias en el cerebro. Los dos casos con ARIA-H fueron asintomáticos . La mayoría de las personas desarrollaron anticuerpos antidrogas que redujeron la eficacia del fármaco, con una vida media corta de diez días.
El segundo estudio de fase I se realizó en diciembre de 2015 en Estados Unidos y Japón. [10] Este ensayo contó con 150 participantes, lo que aumentó el tamaño de la muestra en 50 personas. El método se modificó en comparación con el primer estudio realizado. Este ensayo utilizó tres regímenes de dosificación diferentes: uno con una dosis única de 10, 20 o 40 mg/kg, otro con 10 mg/kg cada dos semanas durante 24 semanas y un tercero con 10 o 20 mg/kg cada mes durante 16 meses. Los participantes fueron seleccionados al azar para formar parte del grupo placebo o del ensayo real, con una proporción de 3:1. El objetivo de este ensayo fue el mismo que el primero, principalmente medir la efectividad en la reducción de las placas cerebrales amiloides. [10]
El aumento de la dosis provocó que un mayor porcentaje de participantes experimentara ARIA-E sintomática, llegando a 1 de cada 4 participantes. Los autoanticuerpos también se estaban volviendo problemáticos para el donanemab, ya que reconocían el fármaco como una célula ajena, lo que hacía que el cuerpo luchara contra el fármaco. Los anticuerpos antifármaco, que se incluyen en los autoanticuerpos, se produjeron en casi todos los pacientes. Si bien este ensayo mostró un resultado positivo para los participantes que tomaron dosis mensuales durante 16 meses, ya que la tomografía por emisión de positrones con amiloide resultó negativa, el ensayo finalizó en agosto de 2019. [3]
El ensayo de fase II difirió metódicamente del de fase I, alterando la duración, la cantidad de donanemab y el número de pacientes. Se incrementó la cantidad de donanemab infundido en la sangre cada mes durante 72 semanas. Los pacientes infundidos con donanemab y los infundidos con placebo se igualaron, creando una proporción cercana a 1:1 con 257 pacientes en total. [3] Para las primeras tres dosis se infundieron 700 mg y 1400 mg de donanemab para cada dosis posterior. También se utilizó una tomografía por emisión de positrones para medir la cantidad de placa en el cerebro. TRAILBLAZER-ALZ fue el método utilizado para mejorar el grupo controlado con placebo, ya que fue aleatorizado. Se evaluó la seguridad y eficacia de donanemab. [10]
Consistía en un ensayo que combinaba dos fármacos experimentales de Lilly que se dirigían a partes separadas de la cascada amiloide. El objetivo de este ensayo de fase II era ver cuán seguro, tolerable y efectivo era un tratamiento de 18 meses con donanemab solo y en combinación con el inhibidor de BACE de Lilly LY3202626. [10] Este inhibidor de BACE se administró por vía oral en comparación con el donanemab, que se inyecta por vía intravenosa. Para ver de manera efectiva la comparación entre los pacientes que solo tomaban donanemab y los pacientes que tomaban ambos fármacos de Lily, se logró estudiar tres grupos separados. Un grupo recibió inyecciones de donanemab y por vía oral el inhibidor de BACE de Lilly, otro solo recibió inyecciones de donanemab y el tercero fue el grupo placebo. Planeaba inscribir a 375 personas cuya memoria se había ido deteriorando durante al menos seis meses y que obtuvieron una puntuación por encima de un cierto umbral en la Prueba de Puente CogState, pero terminó con 257 participantes.
Se observó una reducción del nivel de placa que se puso de manifiesto a través de una mejoría en la cognición y la capacidad para realizar actividades cotidianas. La fase II mostró resultados prometedores al principio sin analizar sus efectos y los datos en detalle. Se concluyó que no había una diferencia sustancial en los resultados entre el grupo placebo y los pacientes tratados con donanemab. Después de la fase II, el ensayo se detuvo. [10]
Se realizó una revisión de las reacciones adversas a medicamentos (iADRS) al tomar donanemab y las puntuaciones fueron similares a las del grupo placebo, sin mostrar diferencias significativas. Hubo casos de ARIA-E, pero solo asintomáticos, lo que supone una mejora con respecto a los pacientes sintomáticos observados en la fase I. [3] Lilly decidió continuar con los ensayos de donanemab, pero interrumpió los ensayos con el inhibidor de BACE en octubre de 2018. En 2021 se completó el ensayo TRAILBLAZER-ALZ, lo que indica el éxito actual de donanemab, ya que ralentiza el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer; pero como los efectos secundarios siguen siendo problemáticos, se necesita más investigación.
En octubre y noviembre de 2020, Lilly amplió el estudio TRAILBLAZER-ALZ para realizar un segundo estudio. Se llevó a cabo en 87 sitios en Canadá, los Países Bajos y Polonia. [10]
En mayo de 2023, la empresa informó que su estudio de fase III mostró que el fármaco podría ralentizar el ritmo de la enfermedad de Alzheimer en un 35 %. [12] En julio de 2023, los resultados de 1736 personas tratadas con donanemab mostraron una ralentización de la progresión de la enfermedad de Alzheimer a las 76 semanas, y el 24 % de las personas presentaron edema cerebral . [6]
En julio de 2024, donanemab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos. [2] [13] [14] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la solicitud para donanemab para las designaciones de vía rápida , revisión prioritaria y terapia innovadora . [2]
En octubre de 2024, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios aprobó el donanemab para uso médico en el Reino Unido . [15]
El precio de lista del donanemab es de 32.000 dólares estadounidenses para un tratamiento de un año de duración. [16]
Donanemab es el nombre común internacional . [17]
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