El carcinoma lobulillar in situ (LCIS) es un hallazgo microscópico incidental con morfología celular característica y patrones tisulares multifocales. La afección es un diagnóstico de laboratorio y se refiere a células inusuales en los lobulillos de la mama . [1] Los lobulillos y acinos de la unidad ductal-lobulillar terminal (UDLT), la unidad funcional básica de la mama, pueden distorsionarse y sufrir expansión debido a la proliferación anormal de células que componen la estructura. [2] Estos cambios representan un espectro de lesiones epiteliales atípicas que se conocen ampliamente como neoplasia lobulillar (LN).
Un subconjunto de LN puede definirse como LCIS en función de rasgos celulares específicos y cambios tisulares observados histológicamente. Estas lesiones están precedidas por hiperplasia lobulillar atípica y pueden seguir una progresión lineal hacia carcinoma lobulillar invasivo (CLI), con aberraciones genéticas específicas. [3] Este proceso coincide con la progresión de neoplasia ductal hacia carcinoma ductal in situ y carcinoma invasivo. En raras ocasiones, los conductos terminales pueden verse afectados en la neoplasia lobulillar, conocida como propagación pagetoide .
Muchos no consideran que el LCIS sea un verdadero caso de cáncer , pero puede indicar un mayor riesgo de cáncer futuro. [4] [5] [6] En 2018, la octava edición del manual de estadificación del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (AJCC) eliminó al LCIS de la estadificación tumoral y lo considera una entidad benigna. [7]
Las células de la neoplasia lobulillar (LN), que incluye tanto la hiperplasia lobulillar atípica como el LCIS, y el ILC comparten alteraciones genéticas comunes, lo que quizás explique, en parte, las similitudes en la apariencia histológica. El LCIS clásico y las lesiones lobulillares invasivas son cánceres de bajo grado con ER y PR positivos, lo que hace referencia a la expresión positiva de los receptores de estrógeno y progesterona en las células neoplásicas (determinado mediante inmunohistoquímica). [8] Estas entidades también son clásicamente negativas para HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano). Estos receptores de hormonas y factores de crecimiento son clínicamente significativos, ya que representan objetivos para la quimioterapia. También se han observado alteraciones cromosómicas de manera consistente entre LCIS e ILC, a saber, pérdida de 16q y ganancia de 1q, en referencia a la pérdida del brazo largo (designado q) del cromosoma 16 y una copia adicional del brazo largo del cromosoma 1. Además, la e-cadherina , la proteína transmembrana que media la adhesión de células epiteliales , exhibe pérdida de expresión en células LN, y la catenina P120 exhibe reactividad citoplasmática. [9] El mecanismo de estos hallazgos se explica por la interacción normal de la E-cadherina con la catenina p120 en el citoplasma. Cuando se pierde la e-cadherina, la cadherina p120 se acumula en el citoplasma de las células neoplásicas, lo que produce una reacción positiva en las pruebas inmunohistoquímicas. [8]
El LCIS a menudo presenta las mismas alteraciones genéticas (como la pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 16q, el locus del gen e-cadherina) que el área adyacente del carcinoma invasivo. [9] Estas observaciones, junto con el análisis genómico de las relaciones clonales entre las células del LCIS y el ILC, respaldan que el LCIS es un precursor del ILC, y que las lesiones abarcadas por la categoría más amplia de neoplasia lobulillar (LN) caen en un espectro lineal de progresión. El LCIS a menudo se encuentra simultáneamente con focos de carcinoma invasivo y múltiples estudios han demostrado, utilizando técnicas de secuenciación genética, que el LCIS sincrónico y el ILC comparten poblaciones de células clonales o se originan a partir de la misma línea de células mutadas.
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Las lesiones lobulillares son hallazgos incidentales sin correlaciones clínicas confiables. Las mamografías de rutina que muestran hallazgos radiológicos sospechosos justifican una biopsia con aguja gruesa en el área anormal observada radiológicamente y pueden o no mostrar neoplasia lobulillar histológicamente.
Clásicamente, la LN, incluyendo el LCIS, se caracteriza por el agrandamiento y distensión de los acinos que componen la TDLU por proliferación de células monomórficas, dishesivas, pequeñas, redondas o poligonales con pérdida de polaridad y citoplasma discreto. Esencialmente, grupos de células redondas, de aspecto casi idéntico que llenan y expanden los espacios lobulillares, extendiéndose ocasionalmente hacia los conductos terminales adyacentes, lo que se denomina extensión pagetoide. [11] Al igual que las células de la hiperplasia lobulillar atípica y el carcinoma lobulillar invasivo, las células anormales del LCIS consisten en células pequeñas con núcleos ovalados o redondos y nucléolos pequeños separados entre sí. [12] Se observan comúnmente células en anillo de sello que contienen mucina . El LCIS generalmente deja la arquitectura subyacente intacta y reconocible como lóbulos. Los receptores de estrógeno y progesterona están presentes y la sobreexpresión de HER2/neu está ausente en la mayoría de los casos de LCIS. [3] Los bordes celulares son indistintos y no se observa actividad mitótica ni necrosis. Además, las lesiones in situ e invasivas presentan pérdida de adhesión celular, considerada una característica histológica característica, debido a que se pierde la expresión de e-cadherina (proteína transmembrana involucrada en la adhesión de células epiteliales). [2] La ALH y el LCIS son citológicamente indistinguibles, por lo que se utiliza un umbral cuantitativo para clasificar las lesiones en cualquiera de las categorías. Para el diagnóstico de LCIS se requiere que más de la mitad de los acinos en una unidad lobulillar afectada estén llenos de células LN y que el lumen central de los acinos no sea visible. [13] La proliferación de células LN que no cumplen con estas características histológicas son hiperplasia lobulillar atípica o simplemente distensión lobulillar. Se pueden observar pequeños grados de variación citológica y se han descrito subtipos posteriores. Sin embargo, no se ha demostrado que estos subtipos sean de utilidad clínica y no tienen relación con la progresión o no del LCIS a carcinoma invasivo completo. [14]
El carcinoma lobulillar in situ puede imitar histológicamente el carcinoma ductal in situ de bajo grado. En estos casos, los patólogos pueden emplear pruebas inmunohistoquímicas para diferenciar entre entidades. [3] Esto implica el uso de anticuerpos marcados desarrollados sintéticamente para unirse a proteínas diana expresadas en las células o en su interior. Específicamente, en el carcinoma lobulillar in situ (LCIS), se utilizan anticuerpos dirigidos a la proteína e-cadherina (o la falta de ella) y a las proteínas p120 catenina para diferenciar el carcinoma lobulillar in situ del carcinoma ductal in situ. Debido al hecho de que el carcinoma lobulillar in situ muestra falta de expresión de e-cadherina en las membranas celulares y posterior acumulación de p120 catenina en el citoplasma, las lesiones que muestran inmunorreactividad de membrana positiva para la e-cadherina se diagnostican como carcinoma ductal in situ. [3]
El carcinoma lobulillar in situ es un factor de riesgo y un precursor del carcinoma invasivo. Además, es un precursor no obligado. En otras palabras, el LCIS representa una entidad distinta en la vía de desarrollo del cáncer que no garantiza el carcinoma invasivo. Dicho esto, el enfoque histórico de la mastectomía radical (extirpación quirúrgica de toda la mama y los ganglios linfáticos axilares) ha sido sustituido por enfoques más conservadores. [2] La observación es la opción de tratamiento preferida si se descubre que el LCIS se presenta solo sin carcinoma infiltrante o invasivo acompañante. El LCIS se puede tratar con un seguimiento clínico cercano (controles programados frecuentes) y detección mamográfica , tamoxifeno o medicamentos relacionados para controlar las hormonas para reducir el riesgo de desarrollar cáncer o, si los pacientes y los proveedores desean una opción menos conservadora, mastectomía profiláctica bilateral . [13] Algunos cirujanos consideran que la mastectomía profiláctica bilateral es un tratamiento demasiado agresivo, excepto en ciertos casos de alto riesgo. [11] Esto se debe en parte al hecho de que múltiples estudios no han demostrado diferencias significativas en la mortalidad por cáncer de mama entre las mujeres que se sometieron a vigilancia y las que eligieron la mastectomía.
Cuando se detecta neoplasia lobulillar, o específicamente, LCIS, en una biopsia con aguja gruesa durante los estudios de rutina, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda que el cirujano realice una biopsia escisional de la región para permitir que los patólogos descarten un DCIS concurrente o un cáncer invasivo. Se ha informado ampliamente en la literatura que entre el 10 y el 30 % de las pacientes con un diagnóstico de LCIS en una biopsia con aguja gruesa recibirán un diagnóstico de estadio superior después de la escisión. [13] Si el LCIS sigue siendo el único diagnóstico después de la biopsia escisional, las pautas de la NCCN recomiendan un seguimiento clínico cada 6 a 12 meses con mamografías diagnósticas anuales.
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La neoplasia lobulillar se considera precancerosa y el carcinoma lobulillar invasivo es un indicador (marcador) de un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo en mujeres. Este riesgo se extiende por más de 20 años. La mayor parte del riesgo se relaciona con el carcinoma ductal invasivo posterior más que con el carcinoma lobulillar invasivo . [4]
Estudios anteriores han demostrado que el riesgo aumentado de desarrollar cáncer invasivo es igual para ambas mamas, y estudios más recientes sugieren que mientras que ambas mamas tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer invasivo, la mama ipsilateral (del mismo lado) puede tener un riesgo mayor. [3] Por otro lado, el análisis de los datos de SEER (datos agrupados del programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales del Instituto Nacional del Cáncer) reveló que el riesgo acumulado de desarrollar cáncer de mama invasivo después del diagnóstico de LCIS es del 7,1% a los 10 años, con igual predisposición en ambas mamas. El riesgo anual de desarrollar cáncer de mama invasivo después de un diagnóstico de LCIS varía del 1 al 2%, y los cánceres invasivos pueden incluir carcinoma intraductal, así como carcinoma intralobulillar, con un mayor riesgo de desarrollar ductal invasivo. [12] Las investigaciones sobre el riesgo acumulativo de desarrollar cáncer invasivo en intervalos de 5 años varían: el riesgo a los 10 años es del 13 al 15 %, el riesgo a los 20 años es del 26 al 35 % y el riesgo a los 35 años es de entre el 35 % y más del 50 %. El riesgo relativo de desarrollar carcinoma invasivo después del diagnóstico de LCIS es de 8 a 10 veces mayor que en la población general. [2] Se ha estimado que la tasa de supervivencia general a los 5 años del carcinoma lobulillar in situ es del 97 %. [16]
El carcinoma lobulillar (LCIS, por sus siglas en inglés) se considera precanceroso y es un indicador (marcador) que identifica a las mujeres con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo. Este riesgo se extiende por más de 20 años. La mayor parte del riesgo se relaciona con el carcinoma ductal invasivo posterior, más que con el carcinoma lobulillar invasivo . [15]
Si bien estudios anteriores han demostrado que el riesgo aumentado es igual para ambas mamas, un estudio más reciente sugiere que la mama ipsilateral (del mismo lado) puede tener mayor riesgo. [17]
El LCIS se identifica en el 0,5% al 1,5% de las biopsias mamarias benignas. Estas biopsias se realizan a menudo en respuesta a hallazgos mamográficos sospechosos, como se analiza en la sección Diagnóstico de este artículo. El LCIS se identifica en el 1,8% al 2,5% de todas las biopsias mamarias (incluidas las que muestran evidencia histológica de otra neoplasia lobulillar o ductal). [13] La incidencia de LCIS en mujeres sin antecedentes de neoplasia mamaria ha aumentado de 0,90 por 100.000 personas en 1980 a 3,19 por 100.000 personas en 1998, pero es probable que esto se deba a la mayor frecuencia de la mamografía como herramienta de detección. Esto se ve respaldado por el hecho de que la magnitud del aumento en la frecuencia de LCIS fue mayor entre las mujeres mayores de 50 años (el grupo con más probabilidades de participar en la detección mamográfica de rutina).
En 1941, Foote y Stewart, en una publicación seminal, introdujeron el término carcinoma lobulillar in situ , utilizándolo para categorizar un espectro de cambios citológicos que eran precursores del cáncer invasivo. Describieron estos cambios como irreconocibles en el examen macroscópico, no infiltrantes y multifocales, en los que las células pierden su distinción apical-basal (pérdida de polaridad) y varían en forma pero no en tamaño. [13] Además, predijeron que, aunque todavía se encuentra dentro de la membrana basal, el carcinoma lobulillar in situ puede indicar un mayor riesgo de cáncer futuro. En la actualidad, los investigadores y los médicos tratan el diagnóstico como una lesión precursora y un factor de riesgo para el desarrollo posterior de cáncer de mama. [18]
Este artículo ha descrito hasta ahora el LCIS clásico, y existen otras dos variantes de LCIS: LCIS pleomórfico (PLCIS) y PLCIS apocrino, que pueden analizarse por separado en un artículo aparte. [19]
A diferencia del carcinoma ductal in situ (CDIS) , el carcinoma lobulillar no está asociado con calcificación y suele ser un hallazgo incidental en una biopsia realizada por otro motivo. El carcinoma lobulillar sólo representa alrededor del 15 % de los cánceres de mama in situ (ductales o lobulares). [20]