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ESTADÍSTICA4

El transductor de señales y activador de la transcripción 4 ( STAT4 ) es un factor de transcripción que pertenece a la familia de proteínas STAT , compuesta por STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT4, STAT5A , STAT5B y STAT6 . [5] Las proteínas STAT son activadores clave de la transcripción genética que se unen al ADN en respuesta al gradiente de citocinas. [6] Las proteínas STAT son una parte común de las vías de señalización de la quinasa Janus (JAK), activadas por citocinas. STAT4 es necesario para el desarrollo de células Th1 a partir de células T CD4+ vírgenes [7] y la producción de IFN-γ en respuesta a IL-12 . [8] Hay dos transcripciones STAT4 conocidas, STAT4α y STAT4β, que difieren en los niveles de producción de interferón-gamma (IFN-γ) aguas abajo. [9]

Estructura

Los genes STAT4 humanos y murinos se encuentran junto al locus del gen STAT1 , lo que sugiere que los genes surgieron por duplicación genética . [5] Las proteínas STAT tienen seis dominios funcionales : 1. Dominio de interacción N-terminal : crucial para la dimerización de STAT inactivos y la translocación nuclear; 2. Dominio de bobina enrollada helicoidal: asociación con factores reguladores; 3. Dominio central de unión al ADN : unión a la región potenciadora de los genes de la familia de secuencia activada (GAS) de IFN-γ; 4. Dominio de enlace: ayuda durante el proceso de unión al ADN; 5. Dominio de homología Src 2 (SH2) : crítico para la unión específica al receptor de citocinas después de la fosforilación de tirosina; 6. Dominio de transactivación C-terminal : desencadena el proceso transcripcional. [10] [11] La longitud de la proteína es de 748 aminoácidos y el peso molecular es de 85 941 Dalton . [12]

Expresión

La distribución de STAT4 está restringida a las células mieloides , el timo y los testículos . [5] En las células T humanas en reposo se expresa en niveles muy bajos, pero su producción se amplifica mediante la estimulación con PHA . [8]

Citocinas que activan STAT4

IL-12

La citocina proinflamatoria IL-12 es producida en forma de heterodímero por las células B y las células presentadoras de antígenos . La unión de IL-12 a IL-12R, que se compone de dos subunidades diferentes (IL12Rβ1 e IL12Rβ2), conduce a la interacción de IL12Rβ1 e IL12Rβ2 con JAK2 y TYK2, que es seguida por la fosforilación de la tirosina 693 de STAT4. La vía luego induce la producción de IFNγ y la diferenciación Th1. STAT4 es fundamental en la promoción de la respuesta antiviral de las células asesinas naturales (NK) al dirigirse a las regiones promotoras de Runx1 y Runx3. [13]

IFNα y IFNβ

Secretados por leucocitos, respectivamente fibroblastos, IFNα IFNβ juntos regulan la inmunidad antiviral, la proliferación celular y los efectos antitumorales. [14] En la vía de señalización de la infección viral, cualquiera de IFNα o β se une al receptor de IFN (IFNAR), compuesto por IFNAR1 e IFNAR2, inmediatamente seguido por la fosforilación de STAT1, STAT4 y los genes diana de IFN. [15] Durante la fase inicial de la infección viral en las células NK, la activación de STAT1 es reemplazada por la activación de STAT4.

IL-23

Los monocitos, las células dendríticas activadas (CD) y los macrófagos estimulan la acumulación de IL-23 después de la exposición a moléculas de bacterias o virus Gram-positivos/negativos. El receptor de IL-23 contiene subunidades IL12β 1 e IL23R, que al unirse a IL-23 promueven la fosforilación de STAT4. La presencia de IL12β 1 permite una actividad descendente similar, aunque más débil, en comparación con IL-12. Durante la inflamación crónica, la vía de señalización IL-23/STAT4 está involucrada en la inducción de la diferenciación y expansión de las células T auxiliares proinflamatorias Th17. [16]

Además, se sabe que otras citocinas como IL2, IL 27, IL35, IL18 e IL21 activan STAT4.

Inhibidores de las vías de señalización de STAT4

En células con expresión progresivamente creciente de IL12 e IL6, la producción y actividad de SOCS suprimen la señalización de citocinas y la fosforilación de las vías JAK-STAT en un ciclo de retroalimentación negativa . [17]

Otros supresores de las vías son: el inhibidor de proteína de STAT activado (PAIS) (regulación de la actividad transcripcional en el núcleo, observado en el complejo de unión STAT4-ADN), la proteína tirosina fosfatasa (PTP) (eliminación de grupos fosfato de la tirosina fosforilada en las proteínas de la vía JAK/STAT), la proteína LIM que interactúa con STAT (SLIM) (la ligasa ubiquitina E3 de STAT bloquea la fosforilación de STAT4) o el microARN (miARN) (degradación del ARNm de STAT4 y su regulación postranscripcional). [11]

Genes objetivo

STAT4 se une a cientos de sitios en el genoma, [18] entre otros a los promotores de genes para citocinas ( IFN-γ , TNF ), receptores ( IL18R1 , IL12rβ2 , IL18RAP ) y factores de señalización ( MYD88 ). [18]

Enfermedad

El STAT4 está implicado en varias enfermedades autoinmunes y cancerosas en modelos animales humanos, significativamente en la progresión de la enfermedad y patología. El STAT4 aumentó significativamente en pacientes con colitis ulcerosa [19] y en células T cutáneas de pacientes psoriásicos . [20] Además, los ratones STAT4 -/- desarrollaron encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) menos grave que los ratones de tipo salvaje. [21] [22]

Se ha demostrado que el polimorfismo de un solo nucleótido intrónico (SNP) principalmente en el tercer intrón del STAT4 está asociado con la desregulación inmunológica y la autoinmunidad, incluido el lupus eritematoso sistémico (LES) [23] y la artritis reumatoide [24] , así como la enfermedad de Sjögren (SD), [25] la esclerosis sistémica [26] , la psoriasis [27] y también la diabetes tipo 1. [28] La alta incidencia de polimorfismos genéticos de STAT4 y la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes es una razón para considerar al STAT4 como un locus de susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes generales. [29]

Referencias

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