stringtranslate.com

Proteína 1 similar a ELAV

La proteína 1 similar a ELAV o HuR (antígeno humano R) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ELAVL1 . [5] [6]

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de proteínas ELAVL. Esta proteína codificada contiene 3 dominios de unión al ARN y se une a elementos ricos en AU que actúan en cis en regiones no traducidas 3' . Una de sus funciones más conocidas es estabilizar los ARNm para regular la expresión génica. [7] Varias modificaciones postraduccionales de HuR influyen en su localización subcelular y la estabilidad de la unión a los ARNm. [8]

Estructura

De la familia de proteínas ELAV/Hu que se unen al ARN en los mamíferos, HuR es la única que se expresa de forma ubicua , mientras que las otras tres se encuentran principalmente en el tejido neuronal. [9] Al tener una estructura primaria bien conservada con respecto a los miembros de su familia, HuR tiene dos motivos de reconocimiento de ARN (RRM) adyacentes proximales al extremo N , seguidos de una región de bisagra flexible junto a un RRM final en el extremo C. [5] Los dominios RRM de HuR contienen cada uno dos hélices alfa con varias láminas beta antiparalelas en su estructura secundaria , un extremo N de 20 aminoácidos de largo antes de RRM1 y RRM2, y un conector de 12 aminoácidos que los conecta. [10] [11] La región de bisagra que conecta RRM1,2 a RRM3 tiene 60 aminoácidos de largo. [11]

Unión del ARN

El dominio RRM1 parece ser la porción principal de unión del ARN, y RRM2 contribuye con algunos contactos más. [11] Según estudios de estructura cristalina, los dominios RRM1,2 corresponden a una secuencia de consenso predicha "moderadamente específica" . [12] [13] Además, RRM3 contribuye a la dimerización y oligomerización de HuR, lo que favorece la unión a elementos ricos en AU del ARN por los otros dominios, pero RRM3 en sí mismo tiene una fuerza de unión moderada al ARN. [12] Se ha demostrado que RRM3 se une a colas largas de poli-A y ARN ricos en AU. [14]

Función

Se ha descubierto que esta proteína de unión al ARN está involucrada en una serie de procesos celulares valiosos en mamíferos, incluido el desarrollo embrionario, las respuestas al estrés y el sistema inmunológico. [15] Las modificaciones postraduccionales de HuR, incluida la fosforilación , la NEDDilación , la metilación y la ubiquitinación , modulan cada una la localización y la expresión de la proteína de formas únicas. Modificaciones como la metilación y la ubiquitinación alteran la afinidad de HuR por el ARN. [16] Como un regulador importante de la regulación postranscripcional, la desestabilización de HuR del ARNm está asociada con la degradación de la transcripción. [17]

La fosforilación de HuR puede ocurrir por las quinasas dependientes de ciclina (cdks), lo que afecta su localización dentro de la célula de una manera dependiente del ciclo celular. [18] Además, la quinasa de punto de control 2 juega un papel importante en la fosforilación de HuR durante el estrés genotóxico , promoviendo la disociación de HuR de su transcripción de ARNm objetivo. [19]

Además, la ubiquitinación de HuR por una ligasa E3 en muchos casos da como resultado una degradación proteasomal . Por ejemplo, el supresor de tumores esofágicos ECRG2, ubiquitina HuR durante el daño del ADN, promoviendo su degradación. [20] Sin embargo, en otros casos, la ubiquitinación promueve la disociación de HuR de su transcripción, como la ubiquitinación de ciertos residuos de lisina del dominio RRM3 que conduce al desprendimiento de la transcripción de ARNm de P21 y otros supresores de tumores. [21]

Además, como es frecuente en otras proteínas de mamíferos, HuR se metila en residuos de arginina. [22] Por ejemplo, las enzimas de proteína arginina metiltransferasa (PRMT) metilan HuR para promover la estabilización del ARNm de ciertas transcripciones objetivo, como SIRT1 en células HeLa . [23]

Cáncer

Aunque HuR tiene un papel vital en la regulación transcriptosómica , existe una aparente regulación positiva de HuR en varios tipos de cáncer que se correlaciona con un estado maligno o metastásico que ha aumentado la relevancia de HuR como un objetivo terapéutico potencial para una serie de estudios sobre el cáncer. La abundancia de HuR sugiere una promoción tumorigénica de la angiogénesis , la proliferación celular y las propiedades antiapoptóticas en las células cancerosas, supuestamente debido al impacto de la estabilización del ARNm y su presencia ubicua en el tejido humano. [24]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000066044 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000040028 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Ma WJ, Cheng S, Campbell C, Wright A, Furneaux H (abril de 1996). "Clonación y caracterización de HuR, una proteína similar a Elav expresada de forma ubicua". The Journal of Biological Chemistry . 271 (14): 8144–8151. doi : 10.1074/jbc.271.14.8144 . PMID  8626503.
  6. ^ Ma WJ, Furneaux H (enero de 1997). "Localización del gen humano HuR en el cromosoma 19p13.2". Genética humana . 99 (1): 32–33. doi :10.1007/s004390050305. PMID  9003489. S2CID  32509747.
  7. ^ "Gen Entrez: ELAVL1 ELAV (letal embrionario, visión anormal, Drosophila)-like 1 (antígeno Hu R)".
  8. ^ Doller A, Pfeilschifter J, Eberhardt W (diciembre de 2008). "Vías de señalización que regulan el transporte nucleocitoplasmático de la proteína de unión al ARNm HuR". Señalización celular . 20 (12): 2165–2173. doi :10.1016/j.cellsig.2008.05.007. PMID  18585896.
  9. ^ Antic D, Keene JD (agosto de 1997). "Proteínas de unión al ARN visuales anormales letales embrionarias implicadas en el crecimiento, la diferenciación y la expresión génica postranscripcional". American Journal of Human Genetics . 61 (2): 273–278. doi :10.1086/514866. PMC 1715898 . PMID  9311730. 
  10. ^ Cléry A, Blatter M, Allain FH (junio de 2008). "Motivos de reconocimiento de ARN: ¿aburridos? No del todo". Current Opinion in Structural Biology . 18 (3): 290–298. doi :10.1016/j.sbi.2008.04.002. PMID  18515081.
  11. ^ abc Wang H, Zeng F, Liu Q, Liu H, Liu Z, Niu L, et al. (marzo de 2013). "La estructura de los dominios de unión a ARE del antígeno Hu R (HuR) sufre cambios conformacionales durante la unión al ARN". Acta Crystallographica. Sección D, Cristalografía biológica . 69 (Pt 3): 373–380. doi :10.1107/S0907444912047828. PMID  23519412.
  12. ^ ab Pabis M, Popowicz GM, Stehle R, Fernández-Ramos D, Asami S, Warner L, et al. (enero de 2019). "La función biológica de HuR implica la dimerización mediada por RRM3 y la unión del ARN por los tres RRM". Nucleic Acids Research . 47 (2): 1011–1029. doi :10.1093/nar/gky1138. PMC 6344896 . PMID  30418581. 
  13. ^ Wang X, Tanaka Hall TM (febrero de 2001). "Base estructural para el reconocimiento del ARN con elementos ricos en AU por la proteína HuD". Nature Structural Biology . 8 (2): 141–145. doi :10.1038/84131. PMID  11175903.
  14. ^ Ma WJ, Chung S, Furneaux H (septiembre de 1997). "Las proteínas similares a Elav se unen a elementos ricos en AU y a la cola poli(A) del ARNm". Nucleic Acids Research . 25 (18): 3564–3569. PMC 146929 . PMID  9278474. 
  15. ^ Katsanou V, Milatos S, Yiakouvaki A, Sgantzis N, Kotsoni A, Alexiou M, et al. (mayo de 2009). "La proteína de unión al ARN Elavl1/HuR es esencial para la morfogénesis de la ramificación placentaria y el desarrollo embrionario". Biología molecular y celular . 29 (10): 2762–2776. doi :10.1128/MCB.01393-08. PMC 2682039 . PMID  19307312. 
  16. ^ Doller A, Pfeilschifter J, Eberhardt W (diciembre de 2008). "Vías de señalización que regulan el transporte nucleocitoplasmático de la proteína de unión al ARNm HuR". Señalización celular . 20 (12): 2165–2173. doi :10.1016/j.cellsig.2008.05.007. PMID  18585896.
  17. ^ Brennan CM, Steitz JA (febrero de 2001). "HuR and mRNA stability". Ciencias de la vida celular y molecular . 58 (2): 266–277. doi :10.1007/PL00000854. PMC 11146503. PMID  11289308 . 
  18. ^ Kim HH, Abdelmohsen K, Lal A, Pullmann R, Yang X, Galban S, et al. (julio de 2008). "Acumulación nuclear de HuR a través de la fosforilación por Cdk1". Genes & Development . 22 (13): 1804–1815. doi :10.1101/gad.1645808. PMC 2492667 . PMID  18593881. 
  19. ^ Yu TX, Wang PY, Rao JN, Zou T, Liu L, Xiao L, et al. (octubre de 2011). "La fosforilación de HuR dependiente de Chk2 regula la traducción del ARNm de ocludina y la función de barrera epitelial". Nucleic Acids Research . 39 (19): 8472–8487. doi :10.1093/nar/gkr567. PMC 3201881 . PMID  21745814. 
  20. ^ Lucchesi C, Sheikh MS, Huang Y (mayo de 2016). "Regulación negativa de la proteína de unión al ARN HuR por el supresor tumoral ECRG2". Oncogene . 35 (20): 2565–2573. doi :10.1038/onc.2015.339. PMID  26434587.
  21. ^ Zhou HL, Geng C, Luo G, Lou H (mayo de 2013). "El complejo p97-UBXD8 desestabiliza el ARNm al promover la liberación de HuR ubiquitinado del ARNm". Genes & Development . 27 (9): 1046–1058. doi :10.1101/gad.215681.113. PMC 3656322 . PMID  23618873. 
  22. ^ Bedford MT, Clarke SG (enero de 2009). "Metilación de la arginina proteica en mamíferos: quién, qué y por qué". Molecular Cell . 33 (1): 1–13. doi :10.1016/j.molcel.2008.12.013. PMC 3372459 . PMID  19150423. 
  23. ^ Calvanese V, Lara E, Suárez-Alvarez B, Abu Dawud R, Vázquez-Chantada M, Martínez-Chantar ML, et al. (Agosto de 2010). "Regulación de la sirtuina 1 de genes del desarrollo durante la diferenciación de células madre". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (31): 13736–13741. doi :10.1073/pnas.1001399107. PMC 2922228 . PMID  20631301. 
  24. ^ Abdelmohsen K, Gorospe M (2010). "Regulación postranscripcional de rasgos de cáncer por HuR". Wiley Interdisciplinary Reviews. ARN . 1 (2): 214–229. doi :10.1002/wrna.4. PMC 3808850 . PMID  21935886. 

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos  ([1]), que se encuentra en el dominio público .


  • en
  • a
  • mi