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Pliegue de nudo de trébol

Un nudo de trébol profundo en un dominio de metiltransferasa de ARN de Thermus thermophilus (PDB ID 1IPA). El extremo C anudado de la proteína se muestra en azul.

El pliegue de nudo de trébol es un pliegue de proteína en el que la estructura de la proteína se retuerce en forma de nudo de trébol . Los nudos "superficiales" en los que la cola de la cadena polipeptídica solo pasa a través de un bucle por unos pocos residuos son poco comunes, pero los nudos "profundos" en los que muchos residuos pasan a través del bucle son extremadamente raros. Se han encontrado nudos de trébol profundos en la superfamilia SPOUT . [1] incluidas las proteínas metiltransferasas involucradas en la modificación postranscripcional del ARN en los tres dominios de la vida , incluida la bacteria Thermus thermophilus [2] y las proteínas, [3] en arqueas [1] y en eucariotas . [4]

En muchos casos, el nudo de trébol es parte del sitio activo o un sitio de unión de ligando y es crítico para la actividad de la enzima en la que aparece. Antes del descubrimiento de la primera proteína anudada , se creía que el proceso de plegamiento de proteínas no podía producir eficientemente nudos profundos en las cadenas principales de proteínas. Los estudios de la cinética de plegamiento de una proteína dimérica de Haemophilus influenzae han revelado que el plegamiento de las proteínas de nudo de trébol puede depender de la isomerización de la prolina . [5] Se han desarrollado algoritmos computacionales para identificar estructuras de proteínas anudadas, tanto para sondear el Protein Data Bank en busca de nudos naturales no detectados previamente como para identificar nudos en las predicciones de la estructura de proteínas , donde es poco probable que reproduzcan con precisión la estructura del estado nativo debido a la rareza de los nudos en las proteínas conocidas. [6] Las knottinas son proteínas pequeñas, diversas y estables con un importante potencial de diseño de fármacos. Se pueden clasificar en 30 familias que cubren una amplia gama de secuencias (1621 secuenciadas), estructuras tridimensionales (155 resueltas) y funciones (> 10). La similitud entre nudos se encuentra principalmente entre el 20% y el 40% de identidad de secuencia y entre 1,5 y 4 desviaciones de la cadena principal A, aunque todos ellos comparten un núcleo de disulfuro fuertemente anudado. Es probable que esta importante variabilidad surja de los bucles altamente diversos que conectan las cisteínas anudadas sucesivas . La predicción de modelos estructurales para todas las secuencias de nudos abriría nuevas direcciones para el análisis de los sitios de interacción y proporcionaría una mejor comprensión de la organización estructural y funcional de las proteínas que comparten este andamiaje. [7]

Dominio del trébol

El dominio Trefoil (tipo P) es un dominio rico en cisteína de aproximadamente cuarenta y cinco residuos de aminoácidos que se ha encontrado en algunas proteínas eucariotas extracelulares. [9] [10] [11] [12] Se lo conoce como dominio 'P', 'trefoil' o 'TFF', y contiene seis cisteínas unidas por tres enlaces disulfuro con conectividad 1-5, 2-4, 3-6.

El dominio se ha encontrado en una variedad de proteínas eucariotas extracelulares, [9] [11] [12] incluyendo la proteína pS2 ( TFF1 ), una proteína secretada por la mucosa del estómago ; el polipéptido espasmolítico (SP) ( TFF2 ), una proteína de aproximadamente 115 residuos que inhibe la motilidad gastrointestinal y la secreción de ácido gástrico ; el factor trébol intestinal (ITF) ( TFF3 ); las proteínas gástricas xP1 y xP4 de Xenopus laevis ; las mucinas tegumentarias A.1 (preprospasmolisina) y C.1 de Xenopus, proteínas que pueden estar involucradas en la defensa contra infecciones microbianas al proteger los epitelios del ambiente externo; la proteína de la piel xp2 de Xenopus (o APEG); la proteína B de unión a los espermatozoides de la zona pelúcida (ZP-B); sacarasa-isomaltasa intestinal ( EC 3.2.1.48 / EC 3.2.1.10), un complejo enzimático multifuncional unido a la membrana de los vertebrados que hidroliza la sacarosa, la maltosa y la isomaltosa; y alfa-glucosidasa lisosomal ( EC 3.2.1.20).

Ejemplos

Las proteínas que codifican genes humanos que contienen el dominio trebol incluyen:

Historia

Había un servidor web pKNOT disponible para detectar nudos en proteínas, así como para proporcionar información sobre proteínas anudadas en el Banco de Datos de Proteínas . [13]

Referencias

  1. ^ Zarembinski, Thomas I.; Kim, Youngchang; Peterson, Kelly; Christendat, Dinesh; Dharamsi, Akil; Arrowsmith, Cheryl H.; Edwards, Aled M.; Joachimiak, Andrzej (2002). "Nudo de trébol profundo implicado en la unión del ARN encontrado en una proteína arqueobacteriana". Proteínas: estructura, función y bioinformática . 50 (2): 177–183. doi :10.1002/prot.10311. PMC  2792022 . PMID  12486711.
  2. ^ Nureki, Osamu; Shirouzu, Mikako; Hashimoto, Kyoko; Ishitani, Ryuichiro; Terada, Takaho; Tamakoshi, Masatada; Oshima, Tairo; Chijimatsu, Masao; Takio, Koji; Vassylyev, Dmitry G.; Shibata, Takehiko; Inoue, Yorinao; Kuramitsu, Seiki; Yokoyama, Shigeyuki (2002). "Una enzima con un profundo nudo trébol para la arquitectura del sitio activo". Acta Crystallographica Sección D Cristalografía biológica . 58 (7): 1129-1137. doi :10.1107/s0907444902006601. PMID  12077432.
  3. ^ Nureki, Osamu; Watanabe, Kazunori; Fukai, Shuya; Ishii, Ryohei; Endo, Yaeta; Hori, Hiroyuki; Yokoyama, Shigeyuki (2004). "Estructura de nudo profundo para la construcción del sitio activo y el sitio de unión del cofactor de la enzima de modificación del ARNt". Estructura . 12 (4): 593–602. doi : 10.1016/j.str.2004.03.003 . PMID  15062082.
  4. ^ Leulliot, N.; Bohnsack, MT; Graille, M.; Tollervey, D.; Van Tilbeurgh, H. (2007). "El factor de síntesis de ribosomas de levadura Emg1 es un nuevo miembro de la superfamilia de metiltransferasas de pliegue de nudos alfa/beta". Nucleic Acids Research . 36 (2): 629–639. doi :10.1093/nar/gkm1074. PMC 2241868 . PMID  18063569. 
  5. ^ Mallam, Anna L.; Jackson, Sophie E. (2006). "Investigación de los nudos de la naturaleza: la vía de plegamiento de una proteína homodímera anudada". Revista de biología molecular . 359 (5): 1420–1436. doi :10.1016/j.jmb.2006.04.032. PMID  16787779.
  6. ^ Khatib, Firas; Weirauch, Matthew T.; Rohl, Carol A. (2006). "Detección rápida de nudos y aplicación a la predicción de la estructura de proteínas". Bioinformática . 22 (14): e252–e259. doi : 10.1093/bioinformatics/btl236 . PMID  16873480.
  7. ^ Gracy, Jérôme; Chiche, Laurent (2010). "Optimización del modelado estructural para un andamiaje proteico específico: nudos de cistina o nudos inhibidores". BMC Bioinformatics . 11 : 535. doi : 10.1186/1471-2105-11-535 . PMC 2984590 . PMID  21029427. 
  8. ^ Gajhede M, Petersen TN, Henriksen A, et al. (diciembre de 1993). "Polipéptido espasmolítico pancreático: primera estructura tridimensional de un miembro de la familia de péptidos de trébol de los mamíferos". Structure . 1 (4): 253–62. doi :10.1016/0969-2126(93)90014-8. PMID  8081739.
  9. ^ ab Otto B, Wright N (1994). "Péptidos de trébol. El trébol se acerca". Current Biology . 4 (9): 835–838. doi :10.1016/S0960-9822(00)00186-X. PMID  7820556. S2CID  11245174.
  10. ^ Thim L, Wright NA, Hoffmann W, Otto WR, Rio MC (1997). "Rodando en el trébol: péptidos del dominio de la familia del factor trébol (TFF), migración celular y cáncer". FEBS Letters . 408 (2): 121–123. doi : 10.1016/S0014-5793(97)00424-9 . PMID  9187350. S2CID  26946754.
  11. ^ ab Bork P (1993). "Un dominio de trébol en la principal proteína de la zona pelúcida del conejo". Protein Science . 2 (4): 669–670. doi :10.1002/pro.5560020417. PMC 2142363 . PMID  8518738. 
  12. ^ ab Hoffmann W, Hauser F (1993). "El dominio P o motivo de trébol: ¿un papel en la renovación y patología de los epitelios mucosos?". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 18 (7): 239–243. doi :10.1016/0968-0004(93)90170-R. PMID  8267796.
  13. ^ Lai, Y.-L.; Yen, S.-C.; Yu, S.-H.; Hwang, J.-K. (2007). "pKNOT: El servidor web de proteínas KNOT". Nucleic Acids Research . 35 (número del servidor web): W420–W424. doi :10.1093/nar/gkm304. PMC 1933195 . PMID  17526524. 

Enlaces externos

Bibliografía

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