La disfunción del metabolismo del surfactante es una afección en la que el surfactante pulmonar es insuficiente para una respiración adecuada. La tensión superficial en la interfase líquido-aire de los alvéolos hace que los sacos aéreos sean propensos a colapsar después de la espiración. Esto se debe al hecho de que las moléculas de agua en la superficie líquido-aire de los alvéolos se atraen más entre sí que a las moléculas del aire. En las estructuras esféricas como los alvéolos, las moléculas de agua recubren las paredes internas de los sacos aéreos y se adhieren firmemente entre sí a través de enlaces de hidrógeno. Estas fuerzas intermoleculares ejercen una gran restricción sobre las paredes internas del saco aéreo, tensan la superficie por completo y no ceden al estiramiento para la inhalación. Por lo tanto, sin algo que alivie esta tensión superficial, los alvéolos pueden colapsar y no pueden volver a llenarse. El surfactante es una mezcla esencial que se libera en la superficie de las paredes internas de los sacos aéreos que da al aire para disminuir la fuerza de la tensión superficial. Esta mezcla se inserta entre las moléculas de agua y rompe los enlaces de hidrógeno que mantienen la tensión. [1] Se han vinculado múltiples enfermedades pulmonares, como la ISD o el RDS, en recién nacidos y casos de aparición tardía con la disfunción del metabolismo del surfactante.
El surfactante es una mezcla de 90% de fosfolípidos y 10% de otras proteínas, producida por células epiteliales de tipo II en el alveolo. Esta mezcla se fabrica y se empaqueta en estructuras derivadas de lisosomas llamadas cuerpos lamelares . Luego, los cuerpos lamelares se secretan en la superficie de la interfase líquido-aire del alveolo a través de la fusión de membranas iniciada por la afluencia de Ca2+. [2] El surfactante pulmonar liberado actúa como una capa protectora para evitar que el alveolo colapse debido a la tensión superficial. Además, los surfactantes también contienen algunos componentes inmunes innatos para defenderse contra las infecciones pulmonares. El surfactante se clasifica en dos tipos de proteínas, proteínas hidrófilas que son responsables del sistema inmunológico innato y proteínas hidrófobas que llevan a cabo funciones físicas del surfactante pulmonar. [3] La disfunción del metabolismo del surfactante implica mutaciones o disfunciones de esas proteínas hidrófobas que conducen a una capa de surfactante ineficaz para proteger la integridad del alvéolo. [3] SP-B y SP-C son las dos proteínas surfactantes hidrofóbicas que participan en sus funciones físicas; estas proteínas están codificadas por los genes SFTPB y SFTPC en los cromosomas 2 y 8 respectivamente. [4] Por lo tanto, las mutaciones en estos genes producen proteínas SP-B y SP-C incompletas o no funcionales y conducen a enfermedades pulmonares.
Tanto la SP-B como la SP-C se sintetizan en las células epiteliales de tipo II como proteínas precursoras grandes (proSP-B y proSP-C) y posteriormente son escindidas por enzimas proteolíticas en los extremos amino y carboxilo para producir proteínas maduras funcionales. [3] La proSP-B y la proSP-C se producen primero en el retículo endoplasmático de las células epiteliales de tipo II, luego se translocan a través del aparato de Golgi a los cuerpos multivesiculares para su entrega a los cuerpos lamelares. Durante esta transición, el procesamiento proteolítico comienza a escindir las proteínas precursoras. Una vez que el cuerpo multivescular alcanza la membrana del cuerpo lamelar, ambas membranas se fusionan para que las proteínas procesadas puedan transportarse al cuerpo lamelar, donde ocurren los últimos pasos de maduración tanto para la SP-B como para la SP-C. [4] Cuando el cuerpo lamelar está listo para ser secretado, se inicia la exocitosis a través de la entrada de Ca2+, y la membrana lamelar se fusiona con la membrana plasmática para liberar el contenido de fosfolípidos surfactantes en la superficie de la célula. [2] La SP-B y la SP-C son responsables de llevar a cabo la adsorción de la monocapa lipídica en la interfase líquido-aire para prevenir la atelectasia posterior a la espiración. Los materiales fosfolípidos surfactantes utilizados son absorbidos por las células epiteliales de tipo II por los macrófagos pulmonares . [2]
Otra proteína importante que contribuye al resultado de la disfunción del metabolismo del surfactante es ABCA3, un transportador transmembrana de fosfolípidos en el cuerpo lamelar. ABCA3 tiene dos sitios de unión de ATP en el dominio citoplasmático para impulsar el transporte de fosfolípidos a través de la hidrólisis de ATP . ABCA3 se sintetiza en el retículo endoplasmático y se transporta a través del aparato de Golgi a la membrana del cuerpo lamelar. [4] Una vez insertado en la membrana, ABCA3 puede ayudar a entregar lípidos surfactantes al lumen del cuerpo lamelar y crear un entorno interno densamente empaquetado de lípidos surfactantes y proteínas surfactantes. Las mutaciones en ABCA3 causan fallas en la síntesis del cuerpo lamelar y dan como resultado una disminución de la producción de surfactante, junto con una deficiencia de SP-B y SP-C. [3]
La disfunción del metabolismo del surfactante describe un grupo de disfunciones causadas por diferentes mutaciones en genes relacionados con el surfactante. La deficiencia grave de surfactante pulmonar debido a un metabolismo alterado de cualquiera de estas proteínas puede conducir a alguna forma de enfermedad pulmonar intersticial en recién nacidos y adultos. Estas afecciones comparten una fisiopatología similar y fenotipos superpuestos porque los productos de los genes del surfactante se comunican y controlan entre sí de manera interactiva. [3] Por lo tanto, la disfunción de una proteína surfactante, o proteína relacionada, genera deficiencias de otras. [ cita requerida ]
La mayoría de las mutaciones que causan enfermedades en SFTPB resultan en una falta total de la proteína SP-B madura 265120. La enfermedad pulmonar se hereda de manera autosómica recesiva , lo que requiere mutaciones en ambos alelos . El surfactante producido por los bebés con deficiencia de SP-B tiene una composición anormal y no funciona normalmente para reducir la tensión superficial . [ cita requerida ]
Se han explicado más de 40 mutaciones diferentes a lo largo del gen SFTPB en la disfunción del metabolismo del surfactante. Las mutaciones de SFTPB se heredan de manera autosómica recesiva, se requiere una mutación de pérdida de función en ambos alelos para la expresión completa de la enfermedad. Aproximadamente 2/3 o el 60%-70% de los alelos causantes de enfermedades explicados provienen de una mutación de cambio de marco, llamada 121ins2, en el exón 4 del gen SFTPB, que también representa ~65% de los casos en EE. UU. El resto de los alelos mutados provienen de mutaciones sin sentido, sin sentido, del sitio de empalme y otras posibles mutaciones de inserción y deleción en todo el gen. [4] Estas mutaciones causan la ausencia total o la pérdida de función de SP-B y conducen a un desequilibrio en la homeostasis del surfactante . Dado que la SP-B tiene un papel importante en la biogénesis del surfactante y la propagación de la capa lipídica y del surfactante, cualquier alteración de la existencia de la SP-B da como resultado una respiración ineficaz y condiciones pulmonares letales al nacer. [5] La manifestación patológica en un lactante a término se asemeja a las características de un recién nacido con síndrome de dificultad respiratoria . [6] Las imágenes de células epiteliales de tipo II con deficiencia de SP-B muestran cuerpos lamelares inmaduros sin membranas apretadas, sino más bien con membranas sueltas y desorganizadas. La relación de fosfolípido-proteína también disminuye con fosfolípidos anormales. Además, el surfactante recolectado de las células epiteliales de tipo II con deficiencia de SP-B no es tan eficaz para reducir la tensión superficial y crear una película como el surfactante normal. [3] Las características inmunohistoquímicas de la deficiencia de SP-B muestran niveles disminuidos de proSP-B y proteínas SP-B, junto con una mayor presencia de inmunoproteína SP-A y péptidos intermedios parcialmente procesados de proSP-C. [4] La aparición de proSP-C parcialmente procesada muestra la importancia de la SP-B madura en la biogénesis y el procesamiento de SP-C. Se observan ausencias tanto de las proteínas proSP-B como de las SP-B en mutaciones sin sentido y de cambio de marco de SFTPB, mientras que se detecta un nivel bajo de proSP-B en mutaciones sin sentido y de eliminación de inserción en el marco. Sin embargo, estas mutaciones impiden que la proSP-B madure completamente en SP-B, lo que resulta en una deficiencia de SP-B y surfactante. [ cita requerida ]
Los casos familiares de disfunción SP-C 610913 se heredan con un patrón autosómico dominante , aunque el inicio y la gravedad de la enfermedad pulmonar son muy variables, incluso dentro de la misma familia. [ cita requerida ]
También se han descrito en pacientes más de 40 variaciones de mutación distintas en el gen SFTPC. Las proteínas SP-C de tipo salvaje están incrustadas dentro de la bicapa de fosfolípidos de las células epiteliales de tipo II y funcionan para generar y mantener una monocapa de surfactante en la superficie alveolar. [4] Las personas con genes SFTPC mutados tienden a manifestar enfermedades pulmonares en la niñez tardía o en la adultez. Los alelos mutados se heredan de manera autosómica dominante, aunque las mutaciones de novo también pueden causar la aparición esporádica de enfermedades. La edad de aparición y la gravedad varían significativamente entre los pacientes con mutaciones SFTPC, algunos solo manifiestan síntomas en la quinta o sexta década. [3] La mayoría de estas mutaciones son sin sentido, pero se han registrado mutaciones de cambio de marco, mutaciones del sitio de empalme, junto con pequeñas inserciones o deleciones a lo largo del terminal carboxilo de SFTPC. Se cree que las mutaciones en el gen SFTPC impiden que los péptidos proSP-C se procesen completamente en proteínas SP-C maduras. Las proteínas ProSP-C tienden a autoacumularse a lo largo de la vía secretora, debido a su naturaleza altamente hidrofóbica, y pueden activar la respuesta de destrucción celular. Las mutaciones de SFTPC hacen que las proteínas proSP-C se agreguen y se plieguen incorrectamente durante el proceso secretor. [3] Estas proteínas plegadas desencadenan la respuesta de proteína desplegada ( UPR ) y la apoptosis celular para deshacerse de los grupos de péptidos mutados. Los pacientes con disfunción de SP-C muestran falta de SP-C madura en las células epiteliales de tipo II y regulación positiva de UPR. [4] La mutación de SFTPC con mayor frecuencia de aparición es la sustitución de treonina por isoleucina en el codón 73, denominada I73T, que se encuentra en más del 25% de los pacientes con trastornos relacionados con SP-C. La tinción de proSP-C muestra una tinción difusa estrictamente en el citoplasma y acumulación de sustancias inmunorreactivas que rodean el núcleo. [4] La evaluación de enfermedades relacionadas con mutaciones de SFTPC muestra asociación con enfermedad pulmonar parenquimatosa crónica. [ cita requerida ]
Las mutaciones en ABCA3 parecen ser la causa más común de disfunción surfactante genética en humanos. [7] [8] [9] Las mutaciones resultan en una pérdida o reducción de la función de la proteína ABCA3 y se heredan de manera autosómica recesiva 610921.
Existen más de 150 mutaciones diferentes en todo el gen ABCA3 con diversa heterogeneidad alélica , lo que lo convierte en la clase más grande de causa genética de disfunción del surfactante. Al igual que la deficiencia de SP-B, las mutaciones de ABCA3 se heredan en un rasgo autosómico recesivo. Las mutaciones de ABCA3 consisten en falta de sentido, sin sentido, cambio de marco de lectura, cita de empalme, inserción o deleción. [4] Estas mutaciones se clasifican en dos tipos de mutaciones de ABCA3, las que impiden el tráfico normal de ABCA3 desde el RE a la membrana lamelar y las que afectan la capacidad de unión de ATP de ABCA3 necesaria para el transporte de fosfolípidos. [3] Debido a sus funciones en la biogénesis del cuerpo lamelar y la maduración de las proteínas surfactantes, las células epiteliales de tipo II con ABCA3 alterado exhiben cuerpos lamelares prematuros y maduración dañada de SP-B/SP-C. Las muestras de surfactante de pacientes con deficiencia de ABCA3 no reducen la tensión superficial con tanta eficacia. La capacidad de tensión superficial afectada es resultado de la formación incompleta de cuerpos lamelares, debido a la falta de entrada de lípidos por parte de ABCA3. La inmunotinción de SP-B en pacientes con ABCA3 muestra un nivel disminuido de SP-B maduro y un proceso alterado de proSP-B a SP-B, lo que confirma por qué la disfunción de ABCA3 conduce a una disfunción grave del metabolismo del surfactante. [4]
Las pruebas genéticas no invasivas se pueden utilizar para inferir posibles trastornos pulmonares intersticiales causados por la disfunción del metabolismo del surfactante. Aunque estas pruebas de secuenciación pueden tardar varias semanas, lo que puede no ser tan útil en caso de problemas respiratorios agudos en recién nacidos. Los fenotipos superpuestos de la disfunción del metabolismo del surfactante y otras enfermedades pulmonares intersticiales dificultan la propuesta de un diagnóstico definitivo para los trastornos del surfactante. Las pruebas generales, los antecedentes familiares, los factores externos y las presentaciones clínicas deben tenerse en cuenta para diagnosticar la disfunción del metabolismo del surfactante. La prueba de disfunción del metabolismo del surfactante debe considerarse para recién nacidos con enfermedad pulmonar difusa o hipoxemia , especialmente en familias con antecedentes de enfermedades pulmonares neonatales o EPI en adultos. Las enfermedades pulmonares de inicio neonatal y en adultos con causas no encontradas también deben evaluarse de manera temprana para la disfunción del surfactante. [3] Las disfunciones ABCA3 y SP-B se manifiestan en recién nacidos y progresan agresivamente dentro de los primeros meses de vida, por lo tanto, la prueba de trastornos ABCA3 y SP-B debe excluir las de SP-C, especialmente cuando los bebés muestran síntomas de EPI o enfermedad pulmonar difusa. Las diferencias entre SP-B y ABCA3 son que ABCA3 tiende a presentarse en familias con antecedentes de enfermedad pulmonar neonatal y que la prueba de SP-B es casi innecesaria en niños mayores. [3] Las afecciones de aparición tardía con herencia de forma dominante deberían inferir disfunción de SP-C. Se han desarrollado a fondo anticuerpos contra proSP-B, proSP-C, SP-B, SP-C y ABCA3, lo que hace que la detección de estas proteínas sea muy accesible y precisa. [4] La tinción inmunológica de cada uno de estos tipos de disfunción del surfactante difiere en ausencia y presencia de proteínas y propéptidos específicos, por lo que la inmunohistoquímica puede ayudar a descifrar qué tipo de deficiencia se está tratando. Además, el hipotiroidismo puede causar una producción dañada de proteínas NKX2.1, lo que puede conducir a una transcripción insuficiente de múltiples proteínas del surfactante. [ cita requerida ]
Los neonatos con disfunción del metabolismo del surfactante, especialmente aquellos con trastorno SP-B, solo tienen el trasplante de pulmón como una posible opción de tratamiento. [3] Los niños con trasplante de pulmón debido a disfunción del metabolismo del surfactante tienen un nivel similar a aquellos con trasplante debido a otras razones. [3] Algunos casos menos graves de disfunciones de ABCA3 que se manifiestan en la niñez tardía o en la edad adulta se deben a mutaciones sin sentido que resultan en niveles semisuficientes de surfactante activo, mientras que la presentación clínica de SP-C varía en gran medida según el nivel de penetración de los alelos mutados. [4]