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Dipeptidasa 1

La dipeptidasa 1 (DPEP1), o dipeptidasa renal , es una glicoproteína unida a la membrana responsable de hidrolizar los dipéptidos . Se encuentra en la fracción microsomal de la corteza renal porcina. [5] Existe como un homodímero unido por disulfuro que está anclado al borde en cepillo renal del riñón mediante gligosilfosfatidilinositol (GPI). [6] El sitio activo de cada homodímero está formado por una subunidad de barril con iones de zinc binucleares que están unidos por la cadena lateral Gly125 ubicada en la parte inferior del barril. [7]

Estructura

El gen que codifica para DPEP1 tiene 6 kb de longitud y consta de diez exones y nueve intrones . La proteína en sí está formada por 411 residuos de aminoácidos y solo se transcribe en las células renales. [8] Aunque los enlaces disulfuro en DPEP1 no contribuyen a la actividad de la enzima , son esenciales para el funcionamiento adecuado de la enzima porque mantienen las subunidades de la enzima juntas y unidas al borde en cepillo renal. La cisteína 261 está involucrada en el enlace disulfuro entre las subunidades de la enzima, y ​​también se encuentra muy cerca tanto del sitio del anclaje GPI como de la membrana, lo que sugiere que también está involucrada en el enlace de la enzima a la membrana. [9]

DPEP1 también es una metaloenzima que utiliza específicamente zinc como cofactor . [10] El contenido típico de zinc de la enzima es de 1,42 ug/mg. [11] La adición de iones de cobalto o manganeso hace que la enzima adopte diferentes conformaciones, lo que sugiere que la enzima puede ser capaz de hidrolizar diferentes dipéptidos dependiendo de qué iones metálicos estén presentes, es decir, el contenido de metal de la ingesta de micronutrientes podría afectar la capacidad de la dipeptidasa renal para metabolizar varios dipéptidos. [12]

Función

La función principal de DPEP1 es hidrolizar diversos dipéptidos en el metabolismo renal. En concreto, se ha descubierto que hidroliza el glutatión y sus conjugados, como el leucotrieno D (Kozak y Tate, 1982).

Varias evidencias sugieren que DPEP1 también es responsable de la hidrólisis del anillo beta-lactámico de varios antibióticos de la clase THM, como penem y carbapenem (Campbell et al., 1984). En primer lugar, se sabe que el metabolismo de estos antibióticos de la clase THM se localiza en el riñón, específicamente por una proteína unida a la membrana. En segundo lugar, el metabolismo de estos antibióticos se ve obstaculizado significativamente cuando se altera la concentración de zinc, lo que sugiere que la enzima responsable del metabolismo de los fármacos es una metaloenzima de zinc. Finalmente, cuando DPEP1 se agregó experimentalmente a los antibióticos penem y carbapenem in vitro , los productos resultantes fueron estructuralmente idénticos a sus respectivos metabolitos encontrados en la orina de un organismo (8). La hidrólisis de estos antibióticos obstaculiza sus capacidades antibacterianas, por lo que la información sobre la estructura específica de DPEPI es muy buscada para encontrar inhibidores viables que puedan tomarse junto con estos antibióticos para hacerlos más efectivos. [13]

Anteriormente, se pensaba que las enzimas beta-lactamasas sólo se producían en bacterias, donde su función probable era proteger a los organismos contra la acción de los antibióticos beta-lactámicos. Estos antibióticos presentan una toxicidad selectiva contra las bacterias, pero son prácticamente inertes contra muchas células eucariotas (Adachi et al., 1990). [suministrado por OMIM] [14]

Mecanismo de reacción

Al hidrolizar un sustrato, DPEP1 pasa a través de un intermedio tetraédrico , después del cual el solvente puente ataca la cara del carbono carbonílico del enlace peptídico escindible . [15] Aunque DPEP1 muestra preferencia por sustratos dipeptídicos con aminoácidos D en las posiciones carboxi, se ha demostrado que DPEP1 puede acomodar sustratos con aminoácidos D y L. [16]

Interacciones

Se ha demostrado que la dipeptidasa 1 interactúa con KIAA1279 . [17]

Cáncer

Se ha descubierto que el DPEP1 se expresa en gran medida en las células tumorales del colon en comparación con las células del colon normal; un estudio incluso encontró una sobreexpresión de DPEP1 ≥2 veces mayor. También se han detectado mayores niveles de DPEP1 en pacientes con cáncer colorrectal , lo que sugiere que el DPEP1 es un marcador viable para las células tumorales del colon diseminadas. [18]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000015413 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000019278 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Armstrong, David J., Sunil K. Mukhopadhyay y Benedict J. Campbell. "Caracterización fisicoquímica de la dipeptidasa renal". Biochemistry 13.8 (1974): 1745-750. Web.
  6. ^ Keynan, Shoshana, Nicolette T. Habgood, Nigel M. Hooper y Anthony J. Turner. "Mutagénesis dirigida al sitio de residuos de cisteína conservados en la dipeptidasa de membrana porcina. Cys 361 por sí sola está involucrada en la dimerización por enlaces disulfuro†". Biochemistry 35.38 (1996): 12511-2517. Web.
  7. ^ Nitanai, Yasushi, Yoshinori Satow, Hideki Adachi y Masafumi Tsujimoto. "Estructura cristalina de la dipeptidasa renal humana implicada en la hidrólisis de β-lactámicos". Revista de Biología Molecular 321.2 (2002): 177-84. Web.
  8. ^ Satoh, Susumu, Kazuyuki Ohtsuka, Yuriko Keida, Chihiro Kusunoki, Yoshiyuki Konta, Mineo Niwa y Masanobu Kohsaka. "Análisis estructural genético y expresión de la dipeptidasa renal humana". Progreso de la biotecnología 10.2 (1994): 134-40. Web.
  9. ^ Thoden, James B., Ricardo Marti-Arbona, Frank M. Raushel y Hazel M. Holden. "Estructura de rayos X de alta resolución de la isoaspartil dipeptidasa de Escherichia coli†,‡". Biochemistry 42.17 (2003): 4874-882. Web.
  10. ^ Armstrong, David J., Sunil K. Mukhopadhyay y Benedict J. Campbell. "Caracterización fisicoquímica de la dipeptidasa renal". Biochemistry 13.8 (1974): 1745-750. Web.
  11. ^ Wu, Yong Qian y Shahriar Mobashery. "Inactivación de la dipeptidasa renal (deshidropeptidasa I) mediante inactivadores basados ​​en mecanismos". Journal of Medicinal Chemistry 34.6 (1991): 1914-916. Web.
  12. ^ Hayman, Selma, Joselina S. Gatmaitan y Elizabeth K. Patterson. "Relación de los iones metálicos extrínsecos e intrínsecos con la especificidad de una dipeptidasa de Escherichia coli B." Biochemistry 13.22 (1974): 4486-494. Web.
  13. ^ Nitanai, Yasushi, Yoshinori Satow, Hideki Adachi y Masafumi Tsujimoto. "Estructura cristalina de la dipeptidasa renal humana implicada en la hidrólisis de β-lactámicos". Revista de Biología Molecular 321.2 (2002): 177-84. Web.
  14. ^ "Gen Entrez: DPEP1 dipeptidasa 1 (renal)".
  15. ^ Thoden, James B., Ricardo Marti-Arbona, Frank M. Raushel y Hazel M. Holden. "Estructura de rayos X de alta resolución de la isoaspartil dipeptidasa de Escherichia coli†,‡". Biochemistry 42.17 (2003): 4874-882. Web.
  16. ^ Wu, Yong Qian y Shahriar Mobashery. "Inactivación de la dipeptidasa renal (deshidropeptidasa I) mediante inactivadores basados ​​en mecanismos". Journal of Medicinal Chemistry 34.6 (1991): 1914-916. Web.
  17. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY , Smolyar A, Bosak S , Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (octubre de 2005). "Hacia un mapa a escala de proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Naturaleza . 437 (7062): 1173–8. Código Bibliográfico : 2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  18. ^ Mciver, Cm, Jm Lloyd, Pj Hewett y Je Hardingham. "Dipeptidasa 1: un marcador molecular candidato específico de tumores en el carcinoma colorrectal". Cancer Letters 209.1 (2004): 67-74. Web.

Lectura adicional