Descubrimiento de clientes potenciales basado en fragmentos

Método utilizado en el descubrimiento de fármacos.

El descubrimiento de clientes potenciales basado en fragmentos ( FBLD ), también conocido como descubrimiento de fármacos basado en fragmentos ( FBDD ), es un método utilizado para encontrar compuestos principales como parte del proceso de descubrimiento de fármacos . Los fragmentos son pequeñas moléculas orgánicas de pequeño tamaño y bajo peso molecular. ^[1] Se basa en identificar pequeños fragmentos químicos, que pueden unirse sólo débilmente al objetivo biológico , y luego cultivarlos o combinarlos para producir un cable con mayor afinidad. FBLD se puede comparar con la detección de alto rendimiento (HTS). En HTS, se analizan bibliotecas con hasta millones de compuestos, con pesos moleculares de alrededor de 500 Da , y se buscan afinidades de unión nanomolares. Por el contrario, en la fase inicial de FBLD, se pueden seleccionar bibliotecas con unos pocos miles de compuestos con pesos moleculares de alrededor de 200 Da, y las afinidades milimolares pueden considerarse útiles. ^[2] FBLD es una técnica que se utiliza en la investigación para descubrir nuevos inhibidores potentes . ^[1] Esta metodología podría ayudar a diseñar medicamentos multiobjetivo para múltiples enfermedades. El enfoque de inhibidores de múltiples objetivos se basa en el diseño de un inhibidor para múltiples objetivos. Este tipo de diseño de fármacos abre nuevas vías polifarmacológicas para descubrir terapias innovadoras y eficaces. Las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer (EA) y el Parkinson, entre otras, también muestran etiopatologías bastante complejas. Los inhibidores de objetivos múltiples son más apropiados para abordar la complejidad de la EA y pueden proporcionar nuevos fármacos para controlar la naturaleza multifactorial de la EA, deteniendo su progresión. ^[3]

Diseño de biblioteca

En analogía con la regla de cinco , se ha propuesto que los fragmentos ideales deberían seguir la 'regla de tres' ( peso molecular < 300, ClogP < 3, el número de donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno cada uno debería ser < 3 y el número de los enlaces giratorios deben ser < 3). ^[4] Dado que los fragmentos tienen una afinidad relativamente baja por sus objetivos, deben tener una alta solubilidad en agua para que puedan examinarse en concentraciones más altas.

Cribado y cuantificación de bibliotecas.

En el descubrimiento de fármacos basado en fragmentos, las bajas afinidades de unión de los fragmentos plantean desafíos importantes para la detección. Se han aplicado muchas técnicas biofísicas para abordar este problema. En particular, los métodos de resonancia magnética nuclear (RMN) de observación de ligandos, como el ligando de agua observado mediante espectroscopia de gradiente (waterLOGSY), espectroscopia de diferencia de transferencia de saturación (STD-NMR), espectroscopia de RMN ¹⁹ F y espectroscopia de efecto Overhauser entre ligandos (ILOE) , ^{[5] [6]} métodos de RMN de observación de proteínas, como la coherencia cuántica única heteronuclear (HSQC) ¹ H - ¹⁵ N que utiliza proteínas marcadas isotópicamente , ^[7] resonancia de plasmón superficial (SPR), ^[8] calorimetría de titulación isotérmica ( ITC) ^[9] y la termoforesis a microescala (MST) ^[10] se utilizan habitualmente para la detección de ligandos y para la cuantificación de la afinidad de unión del fragmento a la proteína diana. En las líneas de luz de sincrotrón de cristalografía de rayos X modernas, se pueden obtener varios cientos de conjuntos de datos de estructuras cristalinas complejas de proteína-ligando en 24 horas. Esta tecnología hace posible la detección de fragmentos cristalográficos, es decir, el uso de cristalografía de rayos X directamente para la etapa de detección de fragmentos. ^[11]

Una vez que se ha identificado un fragmento (o una combinación de fragmentos), se utiliza la cristalografía de rayos X de proteínas para obtener modelos estructurales de los complejos proteína-fragmento(s). ^{[12] [13]} Esta información se puede utilizar para guiar la síntesis orgánica de ligandos de proteínas de alta afinidad e inhibidores de enzimas. ^[14]

Ventajas sobre las bibliotecas tradicionales

Las ventajas de seleccionar bibliotecas basadas en fragmentos de bajo peso molecular sobre las bibliotecas químicas tradicionales de mayor peso molecular son varias. ^[15] Estos incluyen:

• Golpes más hidrófilos en los que es más probable que los enlaces de hidrógeno contribuyan a la afinidad ( unión impulsada entálpicamente ). Generalmente es mucho más fácil aumentar la afinidad agregando grupos hidrofóbicos ( unión entrópicamente impulsada); comenzar con un ligando hidrofílico aumenta las posibilidades de que el ligando optimizado final no sea demasiado hidrofóbico (log P <5).
• Mayor eficiencia del ligando, de modo que es más probable que el ligando optimizado final tenga un peso molecular relativamente bajo (PM < 500).
• Dado que en teoría se pueden combinar dos o tres fragmentos para formar un ligando optimizado, la detección de una biblioteca de fragmentos de compuestos N es equivalente a la detección de compuestos N ² - N ³ en una biblioteca tradicional.
• Es menos probable que los fragmentos contengan grupos de bloqueo estérico que interfieran con una interacción ligando-proteína que de otro modo sería favorable, lo que aumenta aún más la ventaja combinatoria de una biblioteca de fragmentos.

Ver también

• semejanza a las drogas
• Química combinatoria dinámica dirigida a proteínas.
• La regla de cinco de Lipinski

Referencias

1. Price AJ, Howard S, Cons BD (noviembre de 2017). "Descubrimiento de fármacos basado en fragmentos y su aplicación a objetivos farmacológicos desafiantes". Ensayos de Bioquímica . 61 (5): 475–484. doi :10.1042/EBC20170029. PMID  29118094.
2. Lengua BA, Parker MH (2011). "Diseño de una biblioteca diversa de alta calidad para la detección de FBDD basada en cristalografía". Diseño de fármacos basado en fragmentos: herramientas, enfoques prácticos y ejemplos . Métodos en enzimología. vol. 493, págs. 3-20. doi :10.1016/B978-0-12-381274-2.00001-7. ISBN 9780123812742. PMID  21371585.
3. Gharaghani S, Khayamian T, Ebrahimi M (octubre de 2013). "Diseño basado en fragmentos de múltiples objetivos de nuevos inhibidores de las enzimas AChE y SSAO/VAP-1". Revista de quimiometría . 27 (10): 297–305. doi :10.1002/cem.2556. S2CID  86409773.
4. Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (octubre de 2003). "¿Una 'regla de tres' para el descubrimiento de clientes potenciales basado en fragmentos?". Descubrimiento de drogas. Hoy . 8 (19): 876–7. doi :10.1016/S1359-6446(03)02831-9. PMID  14554012.
5. Ma R, Wang P, Wu J, Ruan K (julio de 2016). "Proceso de descubrimiento de clientes potenciales basado en fragmentos: una perspectiva de RMN". Moléculas . 21 (7): 854. doi : 10,3390/moléculas21070854 . PMC 6273320 . PMID  27438813. 
6. Norton RS, Leung EW, Chandrashekaran IR, MacRaild CA (julio de 2016). "Aplicaciones de (19) F-NMR en el descubrimiento de fármacos basado en fragmentos". Moléculas . 21 (7): 860. doi : 10,3390/moléculas21070860 . PMC 6273323 . PMID  27438818. 
7. Harner MJ, Frank AO, Fesik SW (junio de 2013). "Descubrimiento de fármacos basado en fragmentos mediante espectroscopia de RMN". Revista de RMN biomolecular . 56 (2): 65–75. doi :10.1007/s10858-013-9740-z. PMC 3699969 . PMID  23686385. 
8. Neumann T, Junker HD, Schmidt K, Sekul R (agosto de 2007). "Cribado de fragmentos basado en SPR: ventajas y aplicaciones". Temas actuales en química medicinal . 7 (16): 1630-1642. doi :10.2174/156802607782341073. PMID  17979772. S2CID  17637118.
9. Silvestre HL, Blundell TL, Abell C, Ciulli A (agosto de 2013). "Enfoque biofísico integrado para la detección y validación de fragmentos para el descubrimiento de clientes potenciales basado en fragmentos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (32): 12984–12989. Código Bib : 2013PNAS..11012984S. doi : 10.1073/pnas.1304045110 . PMC 3740835 . PMID  23872845. 
10. Coletti A, Camponeschi F, Albini E, Greco FA, Maione V, Custodi C, et al. (Diciembre de 2017). "Enfoque basado en fragmentos para identificar los componentes básicos del inhibidor IDO1". Revista europea de química medicinal . 141 : 169-177. doi : 10.1016/j.ejmech.2017.09.044 . PMID  29031064.
11. Patel D, Bauman JD, Arnold E (agosto de 2014). "Ventajas de la detección de fragmentos cristalográficos: conocimientos funcionales y mecanicistas de una plataforma poderosa para el descubrimiento eficiente de fármacos". Avances en Biofísica y Biología Molecular . 116 (2–3): 92–100. doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2014.08.004 . PMC 4501029 . PMID  25117499. 
12. Caliandro R, Belviso DB, Aresta BM, de Candia M, Altomare CD (junio de 2013). "Cristalografía de proteínas y diseño de fármacos basado en fragmentos". Medicina del futuro. química . 5 (10): 1121–40. doi :10.4155/fmc.13.84. PMID  23795969.
13. Chilingaryan Z, Yin Z, Oakley AJ (octubre de 2012). "Cribado basado en fragmentos mediante cristalografía de proteínas: éxitos y obstáculos". En t. J. Mol. Ciencia . 13 (10): 12857–79. doi : 10.3390/ijms131012857 . PMC 3497300 . PMID  23202926. 
14. de Kloe GE, Bailey D, Leurs R, de Esch IJ (julio de 2009). "Transformar fragmentos en candidatos: lo pequeño se vuelve grande en química medicinal". Descubrimiento de drogas. Hoy . 14 (13–14): 630–46. doi :10.1016/j.drudis.2009.03.009. PMID  19443265.
15. Erlanson DA, McDowell RS, O'Brien T (julio de 2004). "Descubrimiento de fármacos basado en fragmentos". J. Med. química . 47 (14): 3463–82. doi :10.1021/jm040031v. PMID  15214773. S2CID  15138472.

Otras lecturas

• Folkers G, Jahnke W, Erlanson DA, Mannhold R, Kubinyi H (2006). Enfoques basados ​​en fragmentos en el descubrimiento de fármacos (métodos y principios en química medicinal) . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31291-7.
• Everts S (21 de julio de 2008). "Pieza por pieza". Noticias de Química e Ingeniería . 86 (29): 15-23. doi :10.1021/cen-v086n029.p015.
• Kuo LC (2011). Diseño de fármacos basado en fragmentos, volumen V493: herramientas, enfoques prácticos y ejemplos (métodos en enzimología) . Boston: Prensa académica. ISBN 978-0-12-381274-2.
• Erlanson DA (junio de 2011). "Introducción al descubrimiento de fármacos basado en fragmentos". Descubrimiento de fármacos basado en fragmentos y cristalografía de rayos X. Temas de la química actual. vol. 317, págs. 1–32. doi :10.1007/128_2011_180. ISBN 978-3-642-27539-5. PMID  21695633. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
• Eduardo Zartler; Michael Shapiro (2008). "El descubrimiento de fármacos basado en fragmentos: un enfoque práctico" . Wiley.

• Descargue un ejemplo de una biblioteca basada en Fragmentos aquí (4532 compuestos, archivo SD comprimido)