El desarrollo de fármacos es el proceso de llevar un nuevo fármaco al mercado una vez que se ha identificado un compuesto principal a través del proceso de descubrimiento de fármacos . Incluye la investigación preclínica en microorganismos y animales, la presentación de solicitudes para obtener el estatus regulatorio, como por ejemplo a través de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para un nuevo fármaco en investigación para iniciar ensayos clínicos en humanos, y puede incluir el paso de obtener la aprobación regulatoria con una solicitud de nuevo fármaco para comercializar el fármaco. [1] [2] El proceso completo, desde el concepto hasta las pruebas preclínicas en el laboratorio y el desarrollo de ensayos clínicos, incluidos los ensayos de fase I a III, hasta la aprobación de una vacuna o un fármaco, suele llevar más de una década. [3] [1] [2] [4]
En términos generales, el proceso de desarrollo de fármacos se puede dividir en trabajo preclínico y clínico.
Las nuevas entidades químicas (NCE, también conocidas como nuevas entidades moleculares o NME) son compuestos que surgen del proceso de descubrimiento de fármacos . Estos tienen una actividad prometedora contra un objetivo biológico particular que es importante en la enfermedad. Sin embargo, se sabe poco sobre la seguridad, toxicidad , farmacocinética y metabolismo de esta NCE en humanos. Es función del desarrollo de fármacos evaluar todos estos parámetros antes de los ensayos clínicos en humanos. Otro objetivo importante del desarrollo de fármacos es recomendar la dosis y el cronograma para el primer uso en un ensayo clínico en humanos (" primero en humanos " [FIH] o Primera Dosis Humana [FHD], anteriormente también conocido como "primero en el hombre" [FIM]). [ cita requerida ]
Además, el desarrollo de fármacos debe establecer las propiedades fisicoquímicas del NCE: su composición química, estabilidad y solubilidad. Los fabricantes deben optimizar el proceso que utilizan para fabricar el producto químico de modo que puedan escalar desde un químico medicinal que produce miligramos hasta la fabricación a escala de kilogramos y toneladas . Además, examinan el producto para determinar su idoneidad para envasarlo en cápsulas , comprimidos , aerosoles, formulaciones inyectables intramusculares, inyectables subcutáneos o intravenosas . En conjunto, estos procesos se conocen en el desarrollo preclínico y clínico como química, fabricación y control (CMC). [ cita requerida ]
Muchos aspectos del desarrollo de fármacos se centran en satisfacer los requisitos reglamentarios para la aplicación de un nuevo fármaco . Estos generalmente constituyen una serie de pruebas diseñadas para determinar las principales toxicidades de un compuesto nuevo antes de su primer uso en humanos. Es un requisito legal que se realice una evaluación de la toxicidad de los principales órganos (efectos en el corazón y los pulmones, el cerebro, los riñones, el hígado y el sistema digestivo), así como los efectos en otras partes del cuerpo que podrían verse afectadas por el fármaco (por ejemplo, la piel si el nuevo fármaco se va a administrar sobre o a través de la piel). Estas pruebas preliminares se realizan utilizando métodos in vitro (por ejemplo, con células aisladas), pero muchas pruebas solo pueden utilizar animales de experimentación para demostrar la compleja interacción del metabolismo y la exposición al fármaco en la toxicidad. [6]
La información obtenida de estas pruebas preclínicas, así como la información sobre el CMC, se envían a las autoridades regulatorias (en los EE. UU., a la FDA ) como una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND). Si se aprueba la IND, el desarrollo pasa a la fase clínica.
Los ensayos clínicos implican cuatro pasos: [7]
El proceso de definición de las características de un fármaco no se detiene una vez que un nuevo fármaco ha avanzado a la fase de ensayos clínicos en humanos. Además de las pruebas necesarias para que una nueva vacuna o fármaco antiviral llegue por primera vez a la clínica, los fabricantes deben asegurarse de que cualquier toxicidad crónica o de largo plazo esté bien definida, incluidos los efectos sobre sistemas que no se habían monitoreado previamente (fertilidad, reproducción, sistema inmunológico, entre otros). [8] [9]
Si de estas pruebas surge un candidato a vacuna o un compuesto antiviral con un perfil de toxicidad y seguridad aceptable, y el fabricante puede demostrar además que tiene el efecto deseado en ensayos clínicos, entonces la cartera de evidencia de la NCE puede presentarse para la aprobación de comercialización en los distintos países donde el fabricante planea venderlo. [4] En los Estados Unidos, este proceso se denomina " solicitud de nuevo fármaco " o NDA. [4] [8]
La mayoría de los nuevos fármacos candidatos (NCE) fracasan durante el desarrollo del fármaco, ya sea porque tienen una toxicidad inaceptable o porque simplemente no demuestran eficacia en la enfermedad en cuestión, como se muestra en los ensayos clínicos de fase II-III. [4] [8] Las revisiones críticas de los programas de desarrollo de fármacos indican que los ensayos clínicos de fase II-III fracasan debido principalmente a efectos secundarios tóxicos desconocidos (el 50% de los ensayos de cardiología de fase II fracasan ) y debido a una financiación inadecuada, debilidades en el diseño de los ensayos o una ejecución deficiente de los ensayos. [10] [11]
Un estudio que abarcó la investigación clínica en los años 1980-1990 encontró que solo el 21,5% de los candidatos a fármacos que iniciaron los ensayos de fase I fueron finalmente aprobados para su comercialización. [12] Durante 2006-2015, la tasa de éxito de obtener la aprobación de los ensayos de fase I a los de fase III fue inferior al 10% en promedio, y del 16% específicamente para las vacunas. [13] Las altas tasas de fracaso asociadas con el desarrollo farmacéutico se conocen como una "tasa de deserción", que requiere decisiones durante las primeras etapas del desarrollo de fármacos para "matar" los proyectos de manera temprana para evitar fracasos costosos. [13] [14]
Un estudio de 2010 evaluó los costos capitalizados y de bolsillo para llevar un solo medicamento nuevo al mercado en aproximadamente US$1.800 millones y US$870 millones, respectivamente. [15] Una estimación del costo medio de los ensayos de 2015-2016 para el desarrollo de 10 medicamentos contra el cáncer fue de US$648 millones. [16] En 2017, el costo medio de un ensayo fundamental en todas las indicaciones clínicas fue de US$19 millones. [17]
El costo promedio (dólares de 2013) de cada etapa de investigación clínica fue de US$25 millones para un estudio de seguridad de Fase I, de US$59 millones para un estudio de eficacia controlado aleatorizado de Fase II y de US$255 millones para un ensayo pivotal de Fase III para demostrar su equivalencia o superioridad con un fármaco aprobado existente, [18] posiblemente hasta US$345 millones. [17] El costo promedio de realizar un ensayo pivotal de Fase III en 2015-16 sobre un fármaco candidato para una enfermedad infecciosa fue de US$22 millones. [17]
El costo total de llevar un nuevo fármaco (es decir, una nueva entidad química ) al mercado, desde el descubrimiento hasta los ensayos clínicos y la aprobación, es complejo y controvertido. [8] [19] [17] [20] En una revisión de 2016 de 106 candidatos a fármacos evaluados a través de ensayos clínicos, el gasto de capital total para un fabricante que tiene un fármaco aprobado a través de ensayos exitosos de Fase III fue de $2.6 mil millones (en dólares de 2013), una cantidad que aumenta a una tasa anual del 8,5%. [18] Durante el período 2003-2013, para las empresas que aprobaron entre 8 y 13 fármacos, el costo por fármaco podría aumentar hasta $5.5 mil millones, debido principalmente a la expansión geográfica internacional para la comercialización y los costos continuos de los ensayos de Fase IV para la vigilancia continua de la seguridad . [21]
Las alternativas al desarrollo de fármacos convencionales tienen como objetivo que las universidades, los gobiernos y la industria farmacéutica colaboren y optimicen los recursos. [22] Un ejemplo de una iniciativa de desarrollo colaborativo de fármacos es COVID Moonshot , un proyecto internacional de ciencia abierta que comenzó en marzo de 2020 con el objetivo de desarrollar un fármaco antiviral oral no patentado para tratar el SARS-CoV-2 . [23] [24]
La naturaleza de un proyecto de desarrollo de fármacos se caracteriza por altas tasas de deserción , grandes gastos de capital y plazos largos. Esto hace que la valoración de dichos proyectos y empresas sea una tarea difícil. No todos los métodos de valoración pueden hacer frente a estas particularidades. Los métodos de valoración más utilizados son el valor actual neto ajustado al riesgo (rVAN), los árboles de decisión , las opciones reales o los comparables . [ cita requerida ]
Los factores de valor más importantes son el costo de capital o la tasa de descuento que se utiliza, los atributos de la fase como la duración, las tasas de éxito y los costos, y las ventas previstas, incluidos el costo de los bienes y los gastos de marketing y ventas. Los aspectos menos objetivos, como la calidad de la gestión o la novedad de la tecnología, deben reflejarse en la estimación de los flujos de efectivo . [25] [26]
En teoría, los candidatos a un nuevo fármaco para tratar una enfermedad pueden incluir entre 5.000 y 10.000 compuestos químicos. En promedio, unos 250 de ellos son lo suficientemente prometedores como para ser evaluados en mayor profundidad mediante pruebas de laboratorio, ratones y otros animales de prueba. Por lo general, unos diez de ellos cumplen los requisitos para ser sometidos a pruebas en seres humanos. [27] Un estudio realizado por el Centro Tufts para el Estudio del Desarrollo de Fármacos durante los años 1980 y 1990 concluyó que solo el 21,5 por ciento de los fármacos que iniciaron los ensayos de fase I fueron finalmente aprobados para su comercialización. [28] En el período de 2006 a 2015, la tasa de éxito fue del 9,6%. [29] Las altas tasas de fracaso asociadas con el desarrollo farmacéutico se conocen como el problema de la "tasa de deserción". Una toma de decisiones cuidadosa durante el desarrollo de un fármaco es esencial para evitar fracasos costosos. [30] En muchos casos, un diseño inteligente de programas y ensayos clínicos puede evitar resultados negativos falsos. Los estudios de búsqueda de dosis bien diseñados y las comparaciones con un placebo y un grupo de tratamiento estándar de oro desempeñan un papel importante en la obtención de datos confiables. [31]
Las iniciativas novedosas incluyen la asociación entre organizaciones gubernamentales y la industria, como la Iniciativa Europea de Medicamentos Innovadores . [32] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos creó la "Iniciativa de la Ruta Crítica" para mejorar la innovación en el desarrollo de medicamentos, [33] y la designación de Terapia Innovadora para acelerar el desarrollo y la revisión regulatoria de medicamentos candidatos para los cuales la evidencia clínica preliminar muestra que el medicamento candidato puede mejorar sustancialmente la terapia para un trastorno grave. [34]
En marzo de 2020, el Departamento de Energía de los Estados Unidos , la Fundación Nacional de Ciencias , la NASA , la industria y nueve universidades aunaron recursos para acceder a supercomputadoras de IBM , combinadas con recursos de computación en la nube de Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft y Google , para el descubrimiento de fármacos. [35] [36] El Consorcio de Computación de Alto Rendimiento COVID-19 también tiene como objetivo pronosticar la propagación de enfermedades, modelar posibles vacunas y analizar miles de compuestos químicos para diseñar una vacuna o terapia contra el COVID-19. [35] [36] [37] En mayo de 2020, se lanzó la asociación OpenPandemics – COVID-19 entre Scripps Research y World Community Grid de IBM . La asociación es un proyecto de computación distribuida que "ejecutará automáticamente un experimento simulado en segundo plano [de las PC domésticas conectadas] que ayudará a predecir la efectividad de un compuesto químico en particular como posible tratamiento para el COVID-19". [38]
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