Comenzó a destacar como guitarrista a muy corta edad, y a los 12 años ya había trabajado con algunos de los grandes nombres de la música americana, como Buddy Guy o The Allman Brothers Band.
Ese mismo año conoció a la cantante de blues Susan Tedeschi, con la que se casó dos años más tarde.
La Tedeschi Trucks Band fue fundada en 2010 después de que Derek Trucks y Susan Tedeschi decidieran fusionar sus respectivas bandas, para pasar más tiempo juntos con sus hijos y trabajar juntos en el estudio de grabación de su casa.
Derek Trucks y Susan Tedeschi habían hecho una gira juntos en 2007 bajo el nombre Derek Trucks & Susan Tedeschi's Soul Stew Revival con canciones de sus trayectorias en solitario, mientras que la Tedeschi Trucks Band se ha focalizado en tocar canciones originales.
Es sobrino del fallecido Butch Trucks, quien fuera baterista y miembro fundador de la Allman Brothers Band.