La deficiencia de fosfofructocinasa es un trastorno metabólico muscular poco frecuente , con un patrón de herencia autosómico recesivo .
Puede afectar tanto a humanos como a otros mamíferos (especialmente perros ). [4] Lleva el nombre del médico japonés Seiichiro Tarui (n. 1927), quien observó la afección por primera vez en 1965. [5]
La deficiencia de PFK humana se clasifica en cuatro tipos: clásica, de aparición tardía, infantil y hemolítica. Estos tipos se diferencian por la edad en la que se observan los síntomas y qué síntomas se presentan. [6]
La deficiencia clásica de fosfofructoquinasa es el tipo más común de este trastorno. Este tipo se presenta con calambres y debilidad muscular inducidos por el ejercicio (a veces rabdomiólisis), mioglobinuria , así como anemia hemolítica que provoca orina oscura unas horas más tarde. [7] La hiperuricemia es común debido a la incapacidad de los riñones para procesar el ácido úrico después del daño resultante del procesamiento de la mioglobina. Las náuseas y los vómitos después de un ejercicio extenuante son otro indicador común de la deficiencia clásica de PFK. Muchos pacientes también mostrarán niveles altos de bilirrubina , lo que puede provocar una apariencia ictérica. Los síntomas de este tipo de deficiencia de PFK suelen aparecer en la primera infancia. [ cita necesaria ]
La deficiencia de PFK de aparición tardía, como su nombre indica, es una forma de la enfermedad que se presenta más adelante en la vida. Los síntomas comunes asociados con la deficiencia de fosfofructoquinasa de aparición tardía son miopatía , debilidad y fatiga. Muchos de los síntomas más graves que se encuentran en el tipo clásico de esta enfermedad están ausentes en la forma de aparición tardía. [ cita necesaria ]
La deficiencia de fosfofructocinasa también se presenta en una forma infantil rara. Los bebés con esta deficiencia a menudo presentan síndrome del niño flácido ( hipotonía ), artrogriposis , encefalopatía y miocardiopatía . El trastorno también puede manifestarse en el sistema nervioso central, normalmente en forma de convulsiones. Los bebés con deficiencia de PFK también suelen tener algún tipo de problema respiratorio. La tasa de supervivencia de la forma infantil de deficiencia de PFK es baja y la causa de la muerte suele deberse a insuficiencia respiratoria. [ cita necesaria ]
La característica definitoria de esta forma del trastorno es la anemia hemolítica, en la que los glóbulos rojos se descomponen prematuramente. La debilidad muscular y el dolor no son tan comunes en pacientes con deficiencia hemolítica de PFK. [ cita necesaria ]
La presentación de la forma canina de la enfermedad es similar a la de la forma humana. En particular, los perros con deficiencia de PFK tienen anemia leve, pero persistente, con episodios hemolíticos, intolerancia al ejercicio, hemoglobinuria y membranas mucosas pálidas o ictéricas. [8] La debilidad muscular y los calambres no son síntomas infrecuentes, pero no son tan comunes como lo son en la deficiencia de PFKM en humanos. [ cita necesaria ]
Para contraer la enfermedad de Tarui, ambos padres deben ser portadores del defecto genético para que el niño nazca con la forma completa del rasgo recesivo. El mejor indicador de riesgo es un miembro de la familia con deficiencia de PFK. [9]
La deficiencia de fosfofructoquinasa canina se encuentra principalmente en Springer Spaniels ingleses y Cocker Spaniels americanos , pero también se ha informado en Whippets y Wachtelhunds . [10] [11] Los perros de razas mixtas descendientes de cualquiera de estas razas también corren el riesgo de heredar la deficiencia de PFK. [ cita necesaria ]
La fosfofructocinasa es una enzima tetramérica que consta de tres tipos de subunidades: PFKL (hígado), PFKM (músculo) y PFKP (plaquetas). La combinación de estas subunidades varía según el tejido del que se trate. [12] En esta afección, una deficiencia de la subunidad M (PFKM) de la enzima fosfofructocinasa afecta la capacidad de células como los eritrocitos y los rabdomiocitos (células del músculo esquelético) para utilizar carbohidratos (como la glucosa ) para obtener energía. A diferencia de la mayoría de las otras enfermedades por almacenamiento de glucógeno, afecta directamente a la glucólisis . [13] La mutación afecta la capacidad de la fosfofructoquinasa para fosforilar la fructosa-6-fosfato antes de su división en gliceraldehído-3-fosfato, que es el paso limitante de la velocidad en la vía de la glucólisis. La inhibición de este paso previene la formación de trifosfato de adenosina (ATP) a partir de difosfato de adenosina (ADP), lo que resulta en una falta de energía disponible para los músculos durante el ejercicio intenso. Esto provoca calambres musculares y dolor que son síntomas comunes de la enfermedad. [14]
La mutación genética es la causa de la deficiencia de fosfofructocinasa. Se han informado varias mutaciones diferentes en el gen que codifica PFKM en humanos, pero el resultado es la producción de subunidades de PFKM con poca o ninguna función. [15] Como resultado, los individuos afectados muestran sólo alrededor del 50% al 65% de la función normal total de la enzima fosfofructoquinasa. [dieciséis]
Se cree que la deficiencia de PFK es el resultado de una mutación sin sentido en el gen que codifica PFKM. Esto da como resultado una proteína truncada e inestable que carece de función normal. Esto da como resultado una pérdida casi completa de la actividad de PFKM en el músculo esquelético. Los perros con la mutación muestran entre un 10% y un 20% de la actividad normal de PFK en sus eritrocitos, debido a una mayor proporción de PFKM en esas células. [17]
Los síntomas de la deficiencia de fosfofructoquinasa pueden parecerse mucho a los de otras enfermedades metabólicas, incluyen deficiencias de fosfoglicerato quinasa , fosfoglicerato mutasa , lactato deshidrogenasa , beta-enolasa y aldolasa A. [7] Por lo tanto, el diagnóstico adecuado es importante para determinar un plan de tratamiento. [ cita necesaria ]
Se puede realizar un diagnóstico a través de una biopsia muscular que muestra una acumulación excesiva de glucógeno. Los depósitos de glucógeno en el músculo son el resultado de la interrupción de la degradación normal de la glucosa que regula la degradación del glucógeno. Se realizan análisis de sangre para medir la actividad de la fosfofructocinasa, que sería menor en un paciente con esta afección. [19] Los pacientes también suelen presentar niveles elevados de creatina quinasa . [7]
El tratamiento generalmente implica que el paciente se abstenga de realizar ejercicios extenuantes para prevenir dolores musculares y calambres. También se recomienda evitar los carbohidratos. [20]
Una dieta cetogénica también mejoró los síntomas de un bebé con deficiencia de PFK. La lógica detrás de este tratamiento es que la dieta baja en carbohidratos y alta en grasas obliga al cuerpo a utilizar ácidos grasos como fuente primaria de energía en lugar de glucosa. Esto evita el defecto enzimático en la glucólisis, disminuyendo el impacto de las enzimas PFKM mutadas. Esto no se ha estudiado lo suficiente como para demostrar si es un tratamiento viable, pero se continúan realizando pruebas para explorar esta opción. [21]
También se encuentran disponibles pruebas genéticas para determinar si una persona es portadora del gen mutado.
El diagnóstico de la deficiencia de fosfofructoquinasa canina es similar a los análisis de sangre utilizados en el diagnóstico de humanos. En la mayoría de los casos, se utilizan análisis de sangre que miden la actividad PFK total de los eritrocitos para el diagnóstico definitivo. [22] También se encuentran disponibles pruebas de ADN para detectar la presencia de la afección. [23]
El tratamiento consiste principalmente en cuidados de apoyo. Se recomienda a los propietarios que mantengan a sus perros alejados de situaciones estresantes o excitantes, que eviten ambientes con altas temperaturas y ejercicios extenuantes. También es importante que el propietario esté alerta ante cualquier signo de episodio hemolítico. Los perros que portan la forma mutada del gen deben eliminarse de la población reproductora para reducir la incidencia de la afección.
Medios relacionados con la deficiencia de fosfofructoquinasa en Wikimedia Commons