La deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa es un trastorno metabólico autosómico recesivo [1] en el que hay ausencia o una actividad significativamente disminuida de la dihidropirimidina deshidrogenasa , una enzima involucrada en el metabolismo del uracilo y la timina .
Las personas con esta afección pueden desarrollar una toxicidad potencialmente mortal tras la exposición al 5-fluorouracilo (5-FU), un fármaco de quimioterapia que se utiliza en el tratamiento del cáncer. [2] [3] Además del 5-FU, la capecitabina fluoropirimidina oral (Xeloda), ampliamente prescrita, también podría poner a los pacientes con deficiencia de DPD en riesgo de sufrir toxicidades graves o letales. [4] [5]
La deficiencia de DPD se hereda de manera autosómica recesiva. [1] Esto significa que el gen defectuoso responsable del trastorno se encuentra en un autosoma y se requieren dos copias del gen defectuoso (una heredada de cada progenitor) para nacer con el trastorno. Los padres de una persona con un trastorno autosómico recesivo son portadores de una copia del gen defectuoso, pero por lo general no experimentan ningún signo o síntoma del trastorno. [ cita requerida ]
Un pequeño número de variantes genéticas se han asociado repetidamente con la deficiencia de DPD, como la mutación IVS14+1G>A en el intrón 14 junto con la deleción del exón 14 (también conocida como DPYD*2A), 496A>G en el exón 6; 2846A>T en el exón 22 y T1679G (también conocida como DPYD*13) en el exón 13. Las pruebas a los pacientes para estas variantes alélicas generalmente muestran una alta especificidad (es decir, tener la mutación significa que efectivamente ocurrirá una toxicidad grave) pero una sensibilidad muy baja (es decir, no tener la mutación no significa que no haya riesgo de toxicidades graves). Alternativamente, la fenotipificación de la DPD mediante un ensayo enzimático ex vivo o una prueba sustitutiva (es decir, monitorear la relación fisiológica de dihidrouracilo a uracilo en plasma) se ha presentado como una posible estrategia inicial para detectar la deficiencia de DPD. La dosis de prueba de 5-FU (es decir, la administración preliminar de una pequeña dosis de 5-FU con evaluación farmacocinética) se ha propuesto como otra posible estrategia alternativa para asegurar el uso de fármacos fluoropirimidínicos.
Aunque la Administración de Alimentos y Medicamentos ha demostrado que la detección previa al tratamiento de DPYD mejora la seguridad de los medicamentos para los portadores de DPYD*2A , las directrices actuales (versión 2016) de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) no “recomiendan de forma rutinaria” la genotipificación inicial de DPYD*2A antes de la administración de 5-FU en pacientes con CCR metastásico (CCRm). [6] Mientras que las sociedades de oncología en los Estados Unidos no recomiendan pruebas sistemáticas. En cambio, el 30 de abril de 2020, la Sociedad Europea de Oncología Médica emitió un documento recomendando pruebas genéticas . [7]