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David C. Página

David C. Page (nacido en 1956) es un biólogo estadounidense y profesor del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), director del Instituto Whitehead e investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI). [2] Es mejor conocido por su trabajo sobre el mapeo del cromosoma Y y sobre su evolución en mamíferos y su expresión durante el desarrollo.

Educación y vida temprana

Page nació en Harrisburg, Pensilvania , en 1956 y creció en las afueras rurales del país holandés de Pensilvania . [1] [3] [4] El primero de su familia en ir a la universidad, Page asistió a Swarthmore College , donde se graduó con una licenciatura con los máximos honores en química en 1978. [3] [5] Durante su último año en Swarthmore , Page asistía a clases sólo un día a la semana y pasaba el resto de su tiempo investigando la estructura de la cromatina en el laboratorio del biólogo molecular Robert Simpson en los Institutos Nacionales de Salud . [3] [5] En 1978, Page se matriculó en la Facultad de Medicina de Harvard y en el Programa de Ciencias de la Salud Harvard-MIT , donde trabajó en los laboratorios de David Botstein en el MIT y Raymond White en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts . [5] En el laboratorio de White, Page trabajó en un proyecto para desarrollar un mapa de enlace genético del genoma humano que se convertiría en un precursor del Proyecto Genoma Humano . [1] El trabajo se basó en la localización de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP). El primer RFLP que encontró Page procedía de un sitio de homología entre el cromosoma X y el cromosoma Y, una coincidencia que marcaría el rumbo de su carrera posterior. [1]

Page terminó su título de médico en la primavera de 1984 y abrió su propio laboratorio como primer becario Whitehead en el Instituto Whitehead de Investigación Biomédica investigando la genética del síndrome masculino XX o síndrome de la Chapelle. [1] [5] Después de que Page ganara la "Beca Genius" MacArthur en 1986, Page fue ascendido a la facultad del Instituto Whitehead y al Departamento de Biología del MIT en 1988. [5] [6] En 1990, Page fue nombrada Investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y en 2005 fue nombrado director del Instituto Whitehead. [5]

Investigación y carrera

Page ha trabajado en varias áreas de la genética . [7] [8]

Mapeo del cromosoma Y

En su trabajo sobre el síndrome de de la Chapelle en 1986, Page colaboró ​​con el genetista que identificó originalmente al primer varón XX, Albert de la Chapelle , y el genetista Jean Weissenbach para demostrar que los varones XX portan una pequeña parte del cromosoma Y. [1] [9] [10]

Al año siguiente, informó que el gen ZFY inducía el desarrollo de los testículos , un hallazgo que recibió mucha atención de los medios ya que supuestamente resolvió una búsqueda de una década de duración del gen determinante del sexo. [1] [11] En 1989, un equipo británico de científicos dirigido por Peter Goodfellow y Robin Lovell-Badge comenzó a informar que el gen determinante de los testículos no era ZFY, lo que llevó a Page a revisar sus datos. Page descubrió que había malinterpretado sus datos porque una de las mujeres XY en su estudio tenía una segunda deleción en el sitio que resultó ser la ubicación del verdadero gen determinante del sexo. Lanzando una segunda ronda de atención de los medios, Nature publicó sus hallazgos junto con un artículo del grupo británico que identificó el gen determinante del sexo, al que denominaron SRY . [1] [11] [12]

A pesar de la creencia entre los genetistas de que el cromosoma Y contenía pocos genes además del gen que determina el sexo, Page continuó mapeando el cromosoma Y. Ya había publicado mapas de deleción del cromosoma Y basados ​​en ADN en 1986 [13] y desarrolló mapas físicos completos del cromosoma basados ​​en clones en 1992 [14] [15] y catálogos sistemáticos de genes ligados a Y en 1992. 1997. [16] Page colaboró ​​con un equipo del Instituto Genoma de la Universidad de Washington para hacer un mapa completo del cromosoma Y, lo que lograron en 2003. [17] Para hacerlo, Page y sus colegas desarrollaron una nueva técnica de secuenciación, mapeo y secuenciación iterativa de un solo haplotipo (SHIMS), ya que los cromosomas sexuales de los mamíferos contienen demasiadas secuencias repetitivas para ser secuenciados mediante enfoques convencionales. [3] El desarrollo de SHIMS permitió a Page identificar secuencias palindrómicas largas en el brazo largo del cromosoma Y, lo que luego demostraría que hacía que el cromosoma Y fuera vulnerable a las deleciones que causan la falla espermatogénica (una incapacidad para producir espermatozoides). [18] En 2012, Page caracterizó la causa genética más común de falla espermatogénica, la eliminación de la región AZFc del cromosoma Y. [19] [20] El laboratorio también encontró que el cruce aberrante dentro de los palíndromos del cromosoma Y es la base de una amplia gama de trastornos de la diferenciación sexual, incluido el síndrome de Turner. [19]

Evolución del cromosoma Y

Con el desarrollo de mapas más detallados del cromosoma Y, a mediados de la década de 1990 Page comenzó a encontrar evidencia genética que confirmaba la teoría de que tanto el cromosoma X como el Y habían evolucionado a partir de autosomas , comenzando con el descubrimiento en 1996 de que una familia de genes llamada DAZ (eliminado en la azoospermia) se había transpuesto de un autosoma al cromosoma Y. [3] [21] En 1999, Page y su entonces estudiante graduado Bruce Lahn demostraron que los cromosomas X e Y habían divergido en cuatro pasos, comenzando hace 200-300 millones de años. [22] Comparaciones posteriores entre especies mostrarían que, si bien los genes ancestrales en el cromosoma Y inicialmente sufrieron una rápida decadencia, [17] [23] los genes restantes se han mantenido estables durante los últimos 25 millones de años, [24] anulando la creencia de larga data. opinión de que el cromosoma Y se estaba extinguiendo. [3] En un estudio de 2014, Page concluyó que los genes conservados en el cromosoma Y desempeñaban un papel importante en la viabilidad masculina, ya que eran genes dependientes de la dosis con contrapartes similares pero no idénticas en el cromosoma X y todos tienen funciones reguladoras en la transcripción. , traducción y estabilidad de proteínas. Debido a que estos genes se expresan en todo el cuerpo, Page concluyó además que estos genes dan lugar a diferencias en la bioquímica de los tejidos masculinos y femeninos. [25]

En estudios de superresolución de los cromosomas sexuales, Page ha encontrado evidencia de una "carrera armamentista" evolutiva entre los cromosomas X e Y para su transmisión a la siguiente generación. En un estudio, Page descubrió que los cromosomas X humano e Y de ratón han convergido, adquiriendo y amplificando de forma independiente familias de genes expresados ​​en células germinales testiculares. [26] Otro estudio encontró que el cromosoma Y del ratón había adquirido y amplificado masivamente genes homólogos a las familias de genes expresados ​​en los testículos en el cromosoma X del ratón. [27]

La genética de las células germinales.

Page utilizó el ratón como modelo para estudiar la genética de la iniciación meiótica , mostrando que el ácido retinoico (RA) es el factor clave que induce la meiosis, además de identificar varios genes importantes cruciales para la vía de iniciación meiótica, incluidos Stra8 y DAZL . [28] [29] [30] Page descubrió además que la diferenciación de las células germinales en gametocitos ( ovocitos en las mujeres o espermatocitos en los hombres) no depende de la iniciación meiótica, como comúnmente se piensa, lo que demuestra que las células germinales deficientes en Stra8, un gen que activa la vía meiótica, todavía son capaces de crecer y diferenciarse. [31] [32]

Premios y honores

Sus honores y premios incluyen:

Referencias

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