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Dominio de asociación topológica

Asociación topológica de dominios dentro de territorios cromosómicos , sus límites e interacciones

Un dominio de asociación topológica (TAD) es una región genómica autointeractuante, lo que significa que las secuencias de ADN dentro de un TAD interactúan físicamente entre sí con mayor frecuencia que con secuencias fuera del TAD. [1] El tamaño promedio de un dominio de asociación topológica (TAD) es de 1000 kb en humanos, 880 kb en células de ratón y 140 kb en moscas de la fruta. [2] [3] Los límites a ambos lados de estos dominios se conservan entre diferentes tipos de células de mamíferos e incluso entre especies [2] y están altamente enriquecidos con factor de unión a CCCTC (CTCF) y cohesina . [1] Además, algunos tipos de genes (como los genes de ARN de transferencia y los genes de mantenimiento ) aparecen cerca de los límites de TAD con más frecuencia de lo que se esperaría por casualidad. [4] [5]

Las funciones de los TAD no se comprenden completamente y aún son motivo de debate. La mayoría de los estudios indican que los TAD regulan la expresión genética al limitar la interacción potenciador - promotor a cada TAD; [6] sin embargo, un estudio reciente desacopla la organización de los TAD y la expresión genética. [7] Se ha descubierto que la alteración de los límites de los TAD está asociada a una amplia gama de enfermedades como el cáncer , [8] [9] [10] una variedad de malformaciones de las extremidades como la sinpolidactilia , el síndrome de Cook y el síndrome F, [11] y una serie de trastornos cerebrales como el cuerpo calloso hipoplásico y la leucodistrofia desmielinizante del adulto. [11] Además, los estudios han revelado que las interacciones entre promotores y potenciadores que abarcan uno o varios TAD son fundamentales para la dinámica exacta de la expresión genética. [12] Los elementos genómicos subyacentes a estas interacciones se denominan elementos de anclaje distal (DTE) y se ha demostrado que estos elementos son importantes para la activación genética precisa de los genes Hox en la embriogénesis temprana de D. melanogaster . [12]

Los mecanismos subyacentes a la formación de TAD también son complejos y aún no están completamente dilucidados, aunque una serie de complejos proteicos y elementos de ADN están asociados con los límites de TAD. Sin embargo, el modelo de esposas y el modelo de extrusión de bucle describen la formación de TAD con la ayuda de CTCF y proteínas de cohesión. [13] Además, se ha propuesto que la rigidez de los límites de TAD en sí podría causar el aislamiento del dominio y la formación de TAD. [13]

Descubrimiento y diversidad

Los TAD se definen como regiones cuyas secuencias de ADN entran en contacto entre sí de forma preferente. Se descubrieron en 2012 utilizando técnicas de captura de conformación cromosómica, incluida Hi-C . [4] [14] [5] Se ha demostrado que están presentes en múltiples especies, [15] incluidas las moscas de la fruta ( Drosophila ), [16] el ratón , [4] las plantas, los hongos y los genomas humanos [5] . En las bacterias, se denominan dominios de interacción cromosómica (CID). [15]

Herramientas analíticas y bases de datos

Las ubicaciones de los TAD se definen aplicando un algoritmo a los datos Hi-C. Por ejemplo, los TAD suelen denominarse según el denominado "índice de direccionalidad". [5] El índice de direccionalidad se calcula para contenedores individuales de 40 kb, recopilando las lecturas que caen en el contenedor y observando si sus lecturas emparejadas se asignan en sentido ascendente o descendente del contenedor (los pares de lecturas no deben abarcar más de 2 Mb). Un valor positivo indica que hay más pares de lecturas en sentido descendente que en sentido ascendente, y un valor negativo indica lo contrario. Matemáticamente, el índice de direccionalidad es una estadística de chi-cuadrado con signo.

El desarrollo de navegadores genómicos especializados y herramientas de visualización [17] como Juicebox, [18] HiGlass [19] /HiPiler, [20] The 3D Genome Browser, [21] 3DIV, [22] 3D-GNOME, [23] y TADKB [24] nos han permitido visualizar la organización TAD de regiones de interés en diferentes tipos de células.

Mecanismos de formación

Extrusión de bucles de ADN a través de anillos de cohesión

Se sabe que varias proteínas están asociadas con la formación de TAD, incluidas la proteína CTCF y el complejo proteico cohesina [1] . También se desconoce qué componentes se requieren en los límites de TAD; sin embargo, en células de mamíferos, se ha demostrado que estas regiones límite tienen niveles comparativamente altos de unión de CTCF. Además, algunos tipos de genes (como los genes de ARN de transferencia y los genes de mantenimiento ) aparecen cerca de los límites de TAD con más frecuencia de lo que se esperaría por casualidad [4] [5]

Las simulaciones por computadora han demostrado que la extrusión de bucles de cromatina impulsada por motores de cohesina puede generar TAD. [25] [26] En el modelo de extrusión de bucles, la cohesina se une a la cromatina, la atrae y la extruye para hacer crecer progresivamente un bucle. La cromatina en ambos lados del complejo de cohesina se extruye hasta que la cohesina encuentra una proteína CTCF unida a la cromatina, generalmente ubicada en el límite de un TAD. De esta manera, los límites de TAD se pueden unir como los anclajes de un bucle de cromatina. [27] De hecho, in vitro, se ha observado que la cohesina extruye de manera procesiva bucles de ADN de una manera dependiente de ATP [28] [29] [30] y se detiene en CTCF. [31] [32] Sin embargo, algunos datos in vitro indican que los bucles observados pueden ser artefactos. [33] [34] Es importante destacar que, dado que las cohesinas pueden separarse dinámicamente de la cromatina, este modelo sugiere que los TAD (y los bucles de cromatina asociados) son estructuras dinámicas y transitorias, [25] de acuerdo con las observaciones in vivo. [35] [36] [37] [38]

Se han sugerido otros mecanismos para la formación de TAD. Por ejemplo, algunas simulaciones sugieren que el superenrollamiento generado por la transcripción puede relocalizar la cohesina en los límites de los TAD [39] [40] o que la difusión pasiva de “enlaces deslizantes” de la cohesina [41] [42] puede generar TAD.

Propiedades

Conservación

Se ha informado que los TAD son relativamente constantes entre diferentes tipos de células (en células madre y células sanguíneas, por ejemplo), e incluso entre especies en casos específicos. [5] [43] [44] [45] El análisis comparativo de TAD entre Drosophila melanogaster y Drosophila subobscura , con un tiempo de divergencia de aproximadamente 49 millones de años, ha revelado una conservación en el rango del 30-40%. [46]

Relación con contactos promotores-potenciadores

La mayoría de las interacciones observadas entre promotores y potenciadores no cruzan los límites de TAD. La eliminación de un límite de TAD (por ejemplo, utilizando CRISPR para eliminar la región relevante del genoma) puede permitir que se formen nuevos contactos entre promotor y potenciador. Esto puede afectar la expresión de genes cercanos; se ha demostrado que esta desregulación causa malformaciones en las extremidades (por ejemplo, polidactilia ) en humanos y ratones. [44]

Las simulaciones por computadora han demostrado que el superenrollamiento de las fibras de cromatina inducido por la transcripción puede explicar cómo se forman los TAD y cómo pueden asegurar interacciones muy eficientes entre los potenciadores y sus promotores cognados ubicados en el mismo TAD. [39]

Relación con otras características estructurales del genoma

Se ha demostrado que los dominios de tiempo de replicación están asociados con los TAD, ya que su límite está co-localizado con los límites de los TAD que se encuentran a ambos lados de los compartimentos. [47] Se propone que los vecindarios aislados , bucles de ADN formados por regiones unidas a CTCF/cohesina, sean la base funcional de los TAD. [48]

Se ha demostrado que los puntos de ruptura del reordenamiento del genoma están enriquecidos en los límites TAD en D. melanogaster . [49]

Papel en la enfermedad

La alteración de los límites del TAD puede afectar la expresión de genes cercanos y esto puede causar enfermedades. [50]

Por ejemplo, se ha informado que las variantes estructurales genómicas que alteran los límites de TAD causan trastornos del desarrollo, como malformaciones en las extremidades humanas. [51] [52] [53] Además, varios estudios han proporcionado evidencia de que la alteración o reordenamiento de los límites de TAD puede proporcionar ventajas de crecimiento a ciertos cánceres, como la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), [54] los gliomas, [55] y el cáncer de pulmón. [56]

Dominios asociados a la lámina

LAD (líneas de color gris oscuro) y proteínas que interactúan con ellas. La lámina está indicada por una curva verde.

Los dominios asociados a la lámina (LAD) son partes de la cromatina que interactúan fuertemente con la lámina, una estructura similar a una red en la membrana interna del núcleo . [57] Los LAD consisten principalmente en cromatina transcripcionalmente silenciosa, enriquecida con Lys27 trimetilada en la histona H3 (es decir, H3K27me3 ); que es una modificación de histona postraduccional común de la heterocromatina . [58] Los LAD tienen sitios de unión a CTCF en su periferia. [57]

Véase también

Referencias

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