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Barrio aislado

Múltiples niveles de organización del genoma de los mamíferos. Los cromosomas ocupan territorios discretos en el núcleo (izquierda). Los dominios de asociación topológica (TAD) son regiones del genoma con una frecuencia de interacción localmente alta (centro). Los vecindarios aislados son bucles formados por la interacción de anclajes unidos a cohesina y CTCF que contienen genes y sus elementos reguladores.

En biología de mamíferos , los vecindarios aislados son estructuras de bucle cromosómico formadas por la interacción física de dos loci de ADN unidos por el factor de transcripción CTCF y co-ocupados por cohesina . [1] Se cree que los vecindarios aislados son unidades estructurales y funcionales de control genético porque su integridad es importante para la regulación genética normal. La evidencia actual sugiere que estas estructuras forman las bases mecanicistas de las estructuras cromosómicas de orden superior, incluidos los dominios de asociación topológica (TAD). Los vecindarios aislados son funcionalmente importantes para comprender la regulación genética en células normales y la expresión genética desregulada en enfermedades.

Orientación hacia genes potenciadores

La transcripción de genes de mamíferos generalmente está controlada por potenciadores . [2] [3] [4] [5] [6] Los potenciadores pueden regular la transcripción de genes a grandes distancias formando un bucle para contactar físicamente con sus genes objetivo. Esta propiedad de los potenciadores dificulta la identificación de los genes objetivo de un potenciador. Los aislantes , otro tipo de elemento regulador del ADN, limitan la capacidad de un potenciador para dirigirse a genes distales cuando el aislante se encuentra entre un potenciador y un objetivo potencial. [7] [8] [9] [10] En los mamíferos, los aislantes están unidos por CTCF, [11] pero solo una minoría de los sitios unidos a CTCF funcionan como aislantes. [12] Las moléculas de CTCF pueden formar homodímeros en el ADN, que pueden estar counidos por cohesina; esta estructura de bucle de cromatina ayuda a restringir la capacidad de los potenciadores dentro del bucle para dirigirse a genes fuera del bucle. Los bucles con CTCF y cohesina al inicio y al final del bucle que restringen la orientación del gen potenciador son "vecindarios aislados".

Función

Los vecindarios aislados se definen como bucles cromosómicos que están formados por homodímeros CTCF , co-unidos con cohesina, y que contienen al menos un gen. [13] [14] Las regiones unidas a CTCF/cohesina que delimitan un vecindario aislado se denominan "anclajes". Un estudio en células madre embrionarias humanas identificó ~13.000 vecindarios aislados que, en promedio, cada uno contenía tres genes y tenía un tamaño de aproximadamente 90 kb. [15] Dos líneas de evidencia sostienen que los límites de los vecindarios aislados son aislantes: 1) la gran mayoría (~90-97%) de las interacciones potenciador-gen están contenidas dentro de vecindarios aislados y 2) la perturbación genética de los anclajes de vecindarios aislados unidos a CTCF/cohesina conduce a una desregulación genética local debido a nuevas interacciones fuera del vecindario.

La mayoría de los vecindarios aislados parecen mantenerse durante el desarrollo porque la unión de CTCF y las estructuras de bucle CTCF-CTCF son muy similares en los distintos tipos de células humanas. [16] [17] Si bien la ubicación de muchas estructuras de vecindarios aislados se mantiene en los distintos tipos de células, las interacciones potenciador-gen que ocurren dentro de ellas son específicas del tipo de célula, lo que es coherente con la actividad específica del tipo de célula de los potenciadores. [18] [19]

Asociación con TAD

Los dominios de asociación topológica (TAD) son regiones de tamaño de megabase con frecuencias de interacción de ADN relativamente altas. [20] [21] Los estudios mecanicistas indican que los TAD son vecindarios aislados individuales o conjuntos de vecindarios aislados. [22]

Relevancia para las enfermedades humanas

La variación genética y epigenética de los anclajes de vecindad aislada se ha vinculado a varias enfermedades humanas. Un estudio de una variante genética vinculada al asma altera la unión de CTCF y la formación de vecindad aislada. [23] Los estudios de loci impresos mostraron que la metilación del ADN controla los bucles anclados a CTCF que regulan la expresión génica. Los individuos con aberraciones de metilación en un sitio de unión de CTCF impreso cerca de IGF2/H19 forman Vecindarios Aislados aberrantes y desarrollan el síndrome de Beckwith-Wiedemann (cuando ambos alelos tienen el tipo paterno de vecindad aislada) o el síndrome de Silver-Russell (cuando ambos alelos tienen el tipo materno de vecindad aislada). [24]

Los vecindarios aislados ayudan a identificar los genes diana de las variantes potenciadoras asociadas a la enfermedad. La mayoría de las variantes de ADN relacionadas con la enfermedad identificadas a partir de estudios de asociación de todo el genoma se producen en potenciadores. [25] [26] [27] [28] La identificación de genes diana de potenciadores con variantes relacionadas con la enfermedad ha sido difícil porque los potenciadores pueden actuar a grandes distancias, pero la restricción de la orientación de los genes potenciadores por parte de los vecindarios aislados refina la predicción de los genes diana. Por ejemplo, una variante de ADN asociada con la diabetes tipo 2 se produce dentro de un potenciador ubicado entre los genes CDC123 y CAMK1D , pero solo afecta a CAMK1D porque este gen y el potenciador están dentro del mismo vecindario aislado, mientras que CDC123 se encuentra fuera del vecindario. [29] [30]

Las mutaciones somáticas que alteran los anclajes de vecindad aislados pueden contribuir a la tumorigénesis . Las alteraciones cromosómicas como las translocaciones , deleciones y duplicaciones en tándem que se cruzan con los sitios de anclaje de vecindad aislados pueden activar oncogenes . [31] [32] [33] La desregulación epigenética también puede contribuir a la tumorigénesis al alterar los vecindarios aislados. Los gliomas con mutaciones en IDH muestran patrones de metilación del ADN alterados, por lo que la unión de CTCF, que depende de la metilación del ADN, también se altera. [34] La unión alterada de CTCF altera los vecindarios aislados y puede conducir a la desregulación de los oncogenes.

Referencias

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